Cell子刊：自身免疫疾病的扳机

最近，澳大利亚的研究人员，发现了一组可引起自身免疫性疾病的细胞，以及通常可抑制它们的分子“扳机”。相关研究结果发表在5月12日的著名杂志《Immunity》。

　　

生物通报道：最近，澳大利亚的研究人员，发现了一组可引起自身免疫性疾病的细胞，以及通常可抑制它们的分子“扳机”。

这些以前未被发现的细胞，被称为“无赖生发中心B细胞”（rogue germinal centre B cells），是生发中心B细胞的“叛变版本”，它们可产生长期免疫所需的“高亲和性”抗体。

当我们发生一种感染或接种疫苗时，我们会产生攻击入侵微生物的抗体。当我们患上一种自身免疫性疾病时，我们会产生攻击自身的抗体。延伸阅读：Nature子刊：免疫性疾病中的缺失环节。

在一次正常的免疫应答过程中，遇到外来抗原（如病毒或细菌）的B细胞迁移到生发中心——在淋巴结和扁桃体中形成的短暂微观结构。一旦进入，B细胞就使它们的抗体基因随机突变，直到它们产生与入侵者具有高亲和性的抗体。

在这一点上，成功的B细胞转变成小抗体工厂，称为“血浆细胞”，它们可繁殖并使系统充满了新的抗体。

不幸的是，在B细胞发生突变的紧迫性和速度，以及过程的随机性，有时会产生具有高亲和性“自身抗体”（ 恰好与“自我”匹配）的B细胞。为了避免自身免疫性疾病，这样的细胞必须被灭活。

产生自身抗体的B细胞，有一个过程可阻止它们在生发中心发展，但该过程仍然是未知的。FAS分子——高水平出现在这些细胞上的一个“死亡受体”，已被怀疑是它们控制的主要原因。

现在，由澳大利亚悉尼Garvan医学研究所Danyal Butt、Dr Tyani Chan和Robert Brink教授带领的一个研究小组表明，FAS在预防自身抗体产生的过程中，具有非常重要、但是完全出乎意料的作用。

FAS基因突变被发现可促进一类“无赖”生发中心B细胞的发展，它们的抗体基因没有办法识别外来抗原。这些无赖细胞可产生大量的浆细胞，这反过来会产生意想不到的和破坏性的抗体，包括自身抗体。相关研究结果发表在5月12日的著名杂志《Immunity》。

Brink教授说：“简而言之，我们认为FAS可阻止无赖生发中心B细胞的发展，我们怀疑这是它的主要作用。”

“当我们从小鼠模型中移除FAS时，我们看到在，无赖细胞出现在生发中心以及它们所产生的浆细胞中，两者都不遵循任何正常的规则。”

“异乎寻常偏高的浆细胞由这些无赖细胞形成，产生你不希望看到的抗体，特别是数量较多的IgE抗体。”

“无赖细胞不是更好地结合外来抗原，而是变得更糟——生发中心应该发生的结果的对立面！”

“最重要的是，来自无赖细胞的许多抗体被证明是自身抗体。”

携带FAS突变的患者，会患上一种自身免疫性疾病，称为自身免疫性淋巴增生综合征（ALPS），这种疾病患者的身体无法控制免疫细胞（淋巴细胞）的数量。这会导致淋巴结、肝、脾的肿大。

通过美国国家卫生研究院的合作者，Brink和他的同事们获得了一个数据库，包含来自世界最大ALPS患者队列的疾病信息。他们发现，超过25%的ALPS患者血液中有异常高水平的IgE。

Brink教授相信，患者数据提供了令人兴奋的证据表明，他们研究小组关于小鼠FAS和无赖生发中心B细胞的发现，同样也适用于人类。

他说：“高水平的IgE抗体也存在于其他自身免疫性疾病中，如红斑狼疮，并且IgE与严重的疾病日益相关。”

“这些无赖细胞可产生自身抗体和IgE抗体，这一事实表明，它们与更严重自身免疫性疾病之间存在令人信服的联系。”

“我们还不知道无赖B细胞是如何产生的——FAS突变当然是一种方式，但也有可能是其他原因。确定这些机制，将促进我们对自身免疫性疾病成因的认识，并将指出新的诊断和治疗策略。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
FAS Inactivation Releases Unconventional Germinal Center B Cells that Escape Antigen Control and Drive IgE and Autoantibody Production
Summary: The mechanistic links between genetic variation and autoantibody production in autoimmune disease remain obscure. Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) is caused by inactivating mutations in FAS or FASL, with autoantibodies thought to arise through failure of FAS-mediated removal of self-reactive germinal center (GC) B cells. Here we show that FAS is in fact not required for this process. Instead, FAS inactivation led to accumulation of a population of unconventional GC B cells that underwent somatic hypermutation, survived despite losing antigen reactivity, and differentiated into a large population of plasma cells that included autoantibody-secreting clones. IgE+ plasma cell numbers, in particular, increased after FAS inactivation and a major cohort of ALPS-affected patients were found to have hyper-IgE. We propose that these previously unidentified cells, designated “rogue GC B cells,” are a major driver of autoantibody production and provide a mechanistic explanation for the linked production of IgE and autoantibodies in autoimmune disease.