北大博导PLOS测序发现乳腺癌易感基因

目前，约有80%的家族性乳腺癌患者的遗传原因尚不明确。五月六日，北京大学临床肿瘤学院乳腺中心解云涛教授与中国农业大学生物学院楼慧强教授，在国际著名遗传学期刊《PLOS Genetics》发表一项乳腺癌研究成果，采用全外显子组测序，解析了家族性乳腺癌的遗传原因。这项研究首次报道，RECQL是一个潜在的乳腺癌易感基因，RECQL基因的胚系突变，与乳腺癌易感性相关。

　　

生物通报道：目前，约有80%的家族性乳腺癌患者的遗传原因尚不明确。五月六日，北京大学临床肿瘤学院乳腺中心解云涛教授与中国农业大学生物学院楼慧强教授，在国际著名遗传学期刊《PLOS Genetics》发表一项乳腺癌研究成果，题为“Mutations in RECQL Gene Are Associated with Predisposition to Breast Cancer”，采用全外显子组测序，解析了家族性乳腺癌的遗传原因。这项研究首次报道，RECQL是一个潜在的乳腺癌易感基因，RECQL基因的胚系突变，与乳腺癌易感性相关。

北京大学临床肿瘤学院乳腺中心解云涛教授与中国农业大学生物学院楼慧强教授分别为这项研究的共同通讯作者。解云涛教授早年毕业于武大医学院，2002年在瑞典皇家卡罗琳斯卡医学院肿瘤中心获博士学位，2003年回国，现任北京大学临床肿瘤学院乳腺中心实验室主任，主要从事乳腺癌个体化治疗以及家族性乳腺癌易感基因胚系突变的研究，在乳腺癌三苯氧胺个体化治疗中做出了标志性贡献。曾荣获“国家人事部高层次回国人员基金”、“教育部新世纪优秀人才支持计划”、“ 国家自然科学基金”、“首都发展基金”资助，获“第31届美国圣安东尼奥乳腺癌大会Avon 奖”。楼慧强教授2009年起为中国农业大学特聘教授，同年入选教育部“新世纪优秀人才和创新团队”， 主要以真核微生物酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）为模式系统，在基因和蛋白相互作用网络水平探求基因组不稳定性的分子机理，及其与疾病/癌症发生的关系。目前致力于相互作用组学技术构建DNA复制期（即S期）的蛋白质调控网络。代表性论文包括Mol Cell封面文章等。

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤疾病。其中，约10%的乳腺癌患者有乳腺癌家族史（称为家族性乳腺癌），但只有10%到15%的家族性乳腺癌是由两个高表达乳腺癌易感基因——BRCA1和BRCA2中的一个发生胚系突变而引起。此外，适度的乳腺癌易感基因（如PALB2、ATM、CHEK2、BRIP1、RAD51C）的突变，可导致5%的家族性乳腺癌。因此，约70%到80%的家族性乳腺癌其遗传原因仍有待于发现。

近年来，新一代测序技术为寻找癌症易感基因，提供了一种新的平台。为了发现潜在的乳腺癌易感基因，在这项研究中，研究人员对9名早发性家族性乳腺癌患者进行了全外显子组测序，她们都不携带BRCA1 / 2基因的种系突变；所有这9名患者都是在35岁之前被诊断为乳腺癌，至少有一个一级亲属患有乳腺癌。延伸阅读：权威期刊发布单细胞外显子组测序法。

研究发现，有两名患者携带的一种潜在有害的RECQL基因突变（RecQ解旋酶样；chr12p12）。最近的研究表明，RECQL参与DNA双链断裂修复，并在维持基因组稳定性中起着重要的作用。因此，研究人员根据9名患者的全外显子组测序数据，在另外439名无关的家族性乳腺癌患者中进一步筛选潜在的基因，这些患者都没有BRCA1 / 2基因突变，并进行了体外功能分析以评估基因突变是否破坏潜在基因的功能。

总的来说，该研究发现了三个无义突变可引起RECQL的截短蛋白（p.l128x、p.w172x和p.q266x），一个突变可影响mRNA剪接（c.395-2a > G），五个错义突变可扰乱RECQL的解旋酶活性（p.A195s，p.R215q，p.R455c，p.M458k，和p.T562i），研究人员通过体外解旋酶试验进行了评价。

总而言之，在448名BRCA阴性家族性乳腺癌患者中，有9人携带RECQL基因的致病突变，而1588个对照组中仅有一人携带该突变。这些研究结果表明，RECQL是一种新型的乳腺癌易感基因，该基因的突变导致家族性乳腺癌的发展。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Mutations in RECQL Gene Are Associated with Predisposition to Breast Cancer
Abstract: The genetic cause for approximately 80% of familial breast cancer patients is unknown. Here, by sequencing the entire exomes of nine early-onset familial breast cancer patients without BRCA1/2 mutations (diagnosed with breast cancer at or before the age of 35) we found that two index cases carried a potentially deleterious mutation in the RECQL gene (RecQ helicase-like; chr12p12). Recent studies suggested that RECQL is involved in DNA double-strand break repair and it plays an important role in the maintenance of genomic stability. Therefore, we further screened the RECQL gene in an additional 439 unrelated familial breast cancer patients. In total, we found three nonsense mutations leading to a truncated protein of RECQL (p.L128X, p.W172X, and p.Q266X), one mutation affecting mRNA splicing (c.395-2A>G), and five missense mutations disrupting the helicase activity of RECQL (p.A195S, p.R215Q, p.R455C, p.M458K, and p.T562I), as evaluated through an in vitro helicase assay. Taken together, 9 out of 448 BRCA-negative familial breast cancer patients carried a pathogenic mutation of the RECQL gene compared with one of the 1,588 controls (P = 9.14×10-6). Our findings suggest that RECQL is a potential breast cancer susceptibility gene and that mutations in this gene contribute to familial breast cancer development.