精确识别致病基因的革新技术

最近，新加坡A*STAR基因组研究所（GIS）的科学家开发出一种新技术，简化了准确识别致病DNA突变的任务，为新药开发和新的疾病诊断法奠定了基础。相关研究结果发表在最近的《自然方法》（Nature Methods）。

　　

生物通报道：最近，新加坡A*STAR基因组研究所（GIS）的科学家开发出一种新技术，简化了准确识别致病DNA突变的任务，为新药开发和新的疾病诊断法奠定了基础。

设计新的药物治疗糖尿病、类风湿性关节炎这样的疾病，通常是非常困难的，因为我们不知道药物应该靶定体内哪些分子。如果我们能够找出导致特定疾病的基因突变，我们就可以将这些突变与特定蛋白质联系起来，然后设计药物来阻断或激活这些蛋白。我们还可以测量以这种方式确定的蛋白质的活性，更准确地诊断疾病，这是精密医学的一个主要目标。延伸阅读：DNA转录和致病扩增之间的联系。

GIS综合基因组学副主任Shyam Prabhakar带博士领的一个科学家团队，开发了一种新的遗传分析技术，称为Genotype-independent Signal Correlation and Imbalance (G-SCI)试验，可检测基因组中特定的化学变化，并将它们连接到附近的基因突变。然后他们发现，与这些化学变化相关的基因突变也可能导致疾病。G-SCI测试在一项包含57个人的研究中得到了验证，相关研究结果发表在最近的《自然方法》（Nature Methods）。

当在这项研究中与化学分析方法结合使用时，在识别有害基因突变方面，G-SCI试验比现有的方法敏感10倍。该研究的共同第一作者、GIS的Ricardo del Rosario说：“G-SCI测试是变革的——不是检测500个人的基因表达相关性，而是进行仅仅50至60的组蛋白乙酰化分析。这减少了每项研究需要的受试者数量，并使得我们能够深入调查疾病。”

本研究另外共同第一作者、GIS 的Jeremie Poschmann博士，强调新方法的另一个好处：“我们不是使用基因组测序，而是利用来自于我们方法检测DNA突变的组蛋白乙酰化测序数据。这为我们节省了大量的时间、精力和资源。”

加州大学圣地亚哥分校（UCSD）细胞与分子医学系、Ludwig癌症研究所的任兵教授评价说：“这是一项令人兴奋的研究，为基因调控的遗传分析设立了一种新的基准。该方法大大提高了我们理解人类基因组的能力，并将有利于疾病遗传基础的研究。”

科学家们验证了新测试的有效性，并能够识别与某些遗传疾病的联系。Prabhakar博士说：“我们发现，扰动基因组化学状态的突变，与引起自身免疫性疾病的突变之间有着强烈关联。这时我们知道，我们用G-SCI测试方法命中了靶心。”

斯坦福大学的Jonathan Pritchard 教授评论说：“这项工作，为将遗传变异与染色质功能变异相关联，提供了重要的新工具，并提供了令人信服的证据表明，这类遗传变异在人类疾病中起着核心作用。”

GIS执行董事Huck-Hui Ng 教授表示：“我很高兴，这一新方法具有卓越的精度用于鉴定致病突变。G-SCI方法创新性地利用遗传信息，来选择人类基因组区域用于疾病关联分析。随着我们看到越来越大和越来越复杂的数据集，业界将面临即将到来的大数据分析挑战。该方法扩展了新加坡基因组研究所的计算分析能力。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Sensitive detection of chromatin-altering polymorphisms reveals autoimmune disease mechanisms
Abstract: Most disease associations detected by genome-wide association studies (GWAS) lie outside coding genes, but very few have been mapped to causal regulatory variants. Here, we present a method for detecting regulatory quantitative trait loci (QTLs) that does not require genotyping or whole-genome sequencing. The method combines deep, long-read chromatin immunoprecipitation–sequencing (ChIP-seq) with a statistical test that simultaneously scores peak height correlation and allelic imbalance: the genotype-independent signal correlation and imbalance (G-SCI) test. We performed histone acetylation ChIP-seq on 57 human lymphoblastoid cell lines and used the resulting reads to call 500,066 single-nucleotide polymorphisms de novo within regulatory elements. The G-SCI test annotated 8,764 of these as histone acetylation QTLs (haQTLs)—an order of magnitude larger than the set of candidates detected by expression QTL analysis. Lymphoblastoid haQTLs were highly predictive of autoimmune disease mechanisms. Thus, our method facilitates large-scale regulatory variant detection in any moderately sized cohort for which functional profiling data can be generated, thereby simplifying identification of causal variants within GWAS loci.