中科院、北大Science文章：人类衰老的重要推手

　　

生物通报道  一项发表在4月30日《科学》（Science）杂志上的新研究，将衰老过程与紧密包装的细胞DNA束解体联系到了一起，这有可能促成一些方法预防及治疗如癌症、糖尿病和阿尔茨海默氏症等年龄相关的疾病（延伸阅读：Science发现逆转衰老的通道 ）。

在这项研究中，来自中科院、北京大学和Salk研究所的科学家们发现了Werner综合征的一些潜在遗传突变。这种疾病可以造成称作为异染色质的DNA束解体，导致过早衰老和死亡。

中科院生物物理研究所的刘光慧(Guang-Hui Liu)研究员、北京大学生命科学学院的汤富酬(Fuchou Tang)研究员以及Salk生物科学研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte教授是这篇论文的共同通讯作者。

研究人员结合尖端和干细胞和基因编辑技术获得了这一研究发现，其有可能促成一些方法通过防止或逆转对异染色体的损害来对抗年龄相关的生理功能下降。

Izpisua Belmonte说：“我们的研究结果表明，引起Werner综合征的基因突变导致了异染色质解体（heterochromatin disorganization），正常的DNA包装遭到破坏是衰老的一个关键驱动因子。由于它确定了衰老的一个中心机制——异染色质解体（已证实是可逆的），其意义超越了Werner综合征。”

Werner综合征是一种遗传疾病，其会导致人们以比正常更快的速度衰老。在美国每2万人中就大约有一人受累于这一疾病。Werner综合征患者年轻时就患上一些年龄相关的疾病，包括白内障、2型糖尿病、动脉硬化症、骨质疏松症和癌症，大多数在40岁晚期或50岁早期就会死亡。

这一疾病是由于WRN基因突变所引起，WRN基因可以生成WRN蛋白。以往的一些研究表明，正常形式的这种蛋白是一种负责维持个体DNA结构和完整性的酶。当在Werner综合征中这一蛋白发生突变时，它会破坏DNA的复制和修复以及一些基因的表达，由此引起早衰。但对于突变WRN蛋白破坏这些关键细胞过程的确切机制却并不清楚。

在这项新研究中，科学家们试图确定突变WRN蛋白引起如此多细胞破坏行为的确切机制。为此，他们利用先进的基因编辑技术删除人类干细胞中的WRN基因构建出了Werner综合征的细胞模型。这种疾病干细胞模型赋予了科学家们前所未有的能力在实验室中研究快速衰老的细胞。生成的这些细胞模拟出了在现实Werner综合征患者中看到的遗传突变，因此细胞以比正常更快的速度开始衰老。在进一步的检测后，科学家们发现删除WRN基因还可以造成异染色质结构破坏。

这种DNA束发挥开关板作用，控制了一些基因的活性并支配了细胞一种复杂的分子机器。在异染色质束的外面有一些称作为表观遗传标签的化学标记，它们控制了异染色质的结构。例如，这些化学开关变化可以改变异染色质的结构，导致一些基因表达或沉默。

研究人员发现删除WRN基因可导致异染色质解体，指出了WRN蛋白在维持异染色质中起重要作用。确实在进一步的实验中，他们证实这一蛋白直接与一些已知稳定异染色质的分子结构发生了直接互作，第一次揭示了直接连接突变WRN蛋白和异染色质解体的确凿证据。

Izpisua Belmonte说：“我们的研究将Werner综合征和异染色质解体联系起来，描绘了一种遗传突变通过破坏表观遗传调控导致一些细胞过程普遍遭到破坏的分子机制。更广泛地说，它表明了异染色质结构中累积的改变有可能是细胞衰老的一个主要潜在原因。这引发了一个问题：我们是否可以像重塑老房子或汽车一样逆转这些改变，来防止或甚至逆转年龄相关的衰退和疾病。”

Izpisua Belmonte补充说，还需要更广泛的研究来充分了解异染色质解体在衰老中的作用，包括它是如何与衰老中一些相关的细胞过程例如端粒缩短发生互作的。此外，Izpisua Belmonte研究小组正在开发一些表观遗传编辑技术来逆转在人类衰老和疾病中起作用的一些表观遗传改变。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Werner syndrome stem cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging

Werner syndrome (WS) is a premature aging disorder caused by WRN protein deficiency. Here, we report on the generation of a human WS model in human embryonic stem cells (ESCs). Differentiation of WRN-null ESCs to mesenchymal stem cells (MSCs) recapitulates features of premature cellular aging, a global loss of H3K9me3, and changes in heterochromatin architecture. We show that WRN associates with heterochromatin proteins SUV39H1 and HP1α and nuclear lamina-heterochromatin anchoring protein LAP2β. Targeted knock-in of catalytically inactive SUV39H1 in wild-type MSCs recapitulates accelerated cellular senescence, resembling WRN-deficient MSCs. Moreover, decrease in WRN and heterochromatin marks are detected in MSCs from older individuals. Our observations uncover a role for WRN in maintaining heterochromatin stability and highlight heterochromatin disorganization as a potential determinant of human aging.

作者简介

刘光慧研究员
 
专家类别: 青年****，研究员

1997-2002 北京大学医学部，药理学学士
2002-2007 中国科学院生物物理研究所，理学博士
2007-2009 美国斯科利普斯(Scripps)研究所 Research associate
2009-2011 美国索尔克(Salk)生物学研究所 Research associate
2011-今　 中科院生物物理研究所，研究员，博士生导师
2012年　  入选中国国家青年****

研究组工作摘要：
1. 基于多能干细胞(PSCs;包括iPSC和ESCs)的人类疾病模型、药物筛选系统和治疗体系
利用病人诱导性多能干细胞（iPSC）和体外创建的“病人”胚胎干细胞（ESC），结合定向分化和细胞移植技术，在功能基因组水平研究人类疾病的分子机理及新型靶标；发展基于干细胞技术的药物筛选和评价体系；探索利用自体干细胞进行个体化治疗的可行性。
2. 人类健康长寿（healthy aging）的分子遗传学基础
结合干细胞和基因组靶向修饰技术，研究人类衰老和老年病的细胞分子机理和遗传学基础，探索延缓衰老和防治老年病的方法和手段，以期实现“健康长寿”的梦想。

汤富酬

2003年在北京大学获理学博士学位，2004－2010年，英国剑桥大学Gurdon研究所博士后，2010年至今在北京大学生物动态光学成像中心任研究员。主要围绕哺乳动物早期胚胎发育，研究胚胎干细胞和上胚层干细胞的自我更新能力和多能性调控的分子机理，特别是表观遗传学调控机理，以及相关的原始生殖细胞发育过程中的表观遗传学重编程机理。利用本实验室发展的单细胞microRNA表达谱分析技术、基于深度测序的单细胞数字转录组分析技术、单细胞基因分型技术、以及染色体免疫共沉淀-深度测序技术、小鼠胚胎显微操作技术深入分析多能性干细胞的动态基因表达网络和表观遗传学调控。