美知名院士PNAS染色体折叠理论

人类的染色体比蛋白质更大、更复杂，但是像蛋白质一样，它们在细胞内似乎以一种有序的过程进行折叠和展开，同时执行它们的功能。莱斯大学著名生物物理学家、美国三院院士Peter Wolynes已经着手一个长期项目来定义这个顺序。他们希望发展一种理论，预测染色体的折叠机制和所生成的结构，他取得的第一项成果发表在最近的《PNAS》杂志。

　　

生物通报道：人类的染色体比蛋白质更大、更复杂，但是像蛋白质一样，它们在细胞内似乎以一种有序的过程进行折叠和展开，同时执行它们的功能。

莱斯大学著名生物物理学家、美国三院院士Peter Wolynes和博士后研究员张斌（音译，BinZhang）已经着手一个长期项目来定义这个顺序。他们希望发展一种理论，预测染色体的折叠机制和所生成的结构，与Wolynes通过能量全景图理论（energy landscapes）彻底改变“蛋白质折叠”观点的方式大致相同。延伸阅读：PNAS：揭开跨膜蛋白折叠的神秘面纱。

他们取得的第一项成果发表在最近的《PNAS》杂志，详述了一种粗粒度的方法，用其来克服在核苷酸水平分析染色体时会遇到的一些困难。

从本质上讲，研究人员利用结构域当中常见的交联接触——沿着DNA折叠链形成的不同序列，来应用统计工具。有了这些工具，他们可以建立计算模型，并推论出预测染色体动态的能量全景。

据认为，DNA大分子如何折叠成染色体，在生物学过程（如基因调控、DNA复制和细胞分化）中起着重要作用。研究人员认为，解开它们如何折叠的动力学以及它们的结构细节，将大大增加我们对于细胞生物学的认识。

Wolynes说：“必然有一种染色体状态参与形成结构。因为我们这项研究的主题是基因调控，它的东一些西我们自然很感兴趣。”

但这不是一项小任务。首先，虽然染色体是由一条DNA链构成的，但这这条链非常巨大，有数以百万计个亚基。一般来说这比蛋白质更长，可能组织地更慢。

其次，一大组“蛋白因子”参与到帮助染色体组织起来，这些相关蛋白只有少数是已知的。

第三，染色体组织似乎在细胞之间有所不同，可能取决于细胞的类型和其生命周期的阶段。

所有这些因素使得Wolynes和Zhang认为，像对待蛋白质那样对待染色体——即弄清DNA链的单个单位如何和何时彼此吸引和排斥，是不切实际的。

Wolynes说：“但是，染色体的三维结构是至关重要的，是值得Rice大学理论生物物理学研究中心进一步研究。”他认为，本研究所发展的理论，将带来更详细的染色体构象视图，也将让我们更好地了解基因组结构、动力学和功能之间的关系。

他说，“实际基因调节过程受染色体结构的影响”这个想法已经有了证据。他指出，Rice大学同事Erez Lieberman Aiden开发的折叠基因组的高分辨率三维图，将是朝着“具体说明它们结构”迈出的重要一步。

这项新研究的一个结果是，该观察结果至少是在分裂间期得到的，Rice大学研究小组初步研究了呈现液晶特性的染色体结构域。在这样一种状态下，结构域保持流动，但变得有序，从而让位于局部漏斗景观，这可引起“理想”的染色体结构——类似于教科书中看到的推测版本。

Wolynes和Rice大学同事、生物物理学家JoséWolynes Onuchic，在三年前就开始发展他们的蛋白质折叠理论。简而言之，这种理论指出，蛋白质——开始于氨基酸的线性链，是由基因编程，以快速折叠成它们的三维自然状态。在这种情况下，它们遵循最少挫折的原则，单个氨基酸之间的相互作用指导蛋白质到达其最后的稳定形态。

Wolynes使用这一原则将折叠界定为一个漏斗。漏斗的顶部代表蛋白质折叠的所有可能途径。随着蛋白质的各个阶段集合在一起，可能性的数量减少。漏斗缩小并最终引导蛋白质到达其功能性自然状态。

他希望，理解染色体折叠的方法，将比他们团队几十年的蛋白质折叠工作花费更少的时间。

他说：“在这一领域我们不是第一次。很多人都说，染色体的结构是一个重要的问题。我把它看作是像蛋白质折叠那样的大领域——当从这一点来研究它时，你就会意识到，我们无知的状态是多么的深刻。

“这项工作的问题是，我们是否能跳过蛋白质折叠的黑暗时代，这带来了我们的能量全景图理论。我认为我们可以。”

（生物通：王英）

注：Peter Wolynes，1976年在哈佛大学取得博士学位后，很快即聘至伊利诺伊斯大学助教授，进而提升为正教授，于1991年同时被当选为美国文艺和科学学院院士及美国科学院院士，即38岁就当选为三院院士。他是国际上著名的一位物理、化学和生物学家，特别是物理化学家和生物物理学家。已发表论文400篇，包括在Science， Nature 和 PNAS（美国科学院院报）等杂志上发表的60多篇论文。他特别在蛋白质折叠和结合动力学、单分子理论和计算方面有重要贡献，尤其是提出了蛋白质结构基础的能量地貌漏斗理论，最近在细胞网络和基因网络方面的基础研究方面又有了新的贡献。

生物通推荐原文摘要：
Topology, structures, and energy landscapes of human chromosomes
Abstract: Chromosome conformation capture experiments provide a rich set of data concerning the spatial organization of the genome. We use these data along with a maximum entropy approach to derive a least-biased effective energy landscape for the chromosome. Simulations of the ensemble of chromosome conformations based on the resulting information theoretic landscape not only accurately reproduce experimental contact probabilities, but also provide a picture of chromosome dynamics and topology. The topology of the simulated chromosomes is probed by computing the distribution of their knot invariants. The simulated chromosome structures are largely free of knots. Topologically associating domains are shown to be crucial for establishing these knotless structures. The simulated chromosome conformations exhibit a tendency to form fibril-like structures like those observed via light microscopy. The topologically associating domains of the interphase chromosome exhibit multistability with varying liquid crystalline ordering that may allow discrete unfolding events and the landscape is locally funneled toward “ideal” chromosome structures that represent hierarchical fibrils of fibrils.