中科院国家项目PLOS解析抑郁症

四月十五日，中科院遗传与发育生物学研究所“****”李晓江博士带领的课题组在国际权威杂志《PLOS Genetics》发表抑郁症重要研究成果，这项研究首次提供遗传学证据表明，出生后神经发生在成人抑郁症中起着重要作用，可能为抑郁症的预防和治疗提供新的途径。这项研究成果对于其他成人型精神障碍也有着潜在应用价值。

　　

生物通报道：今年四月九日，中科院遗传与发育生物学研究所的李晓江研究员联手云南中科灵长类生物医学重点实验室的季维智研究员，在国际杂志《Human Molecular Genettics》发表一项最新研究，利用CRISPR/Cas9系统，功能性地破坏猕猴中的肌营养不良蛋白基因。相关阅读：中科院利用CRISPR/Cas9治疗人类疾病。

四月十五日，李晓江博士带领的课题组又在国际权威杂志《PLOS Genetics》发表抑郁症重要研究成果，题为“Postnatal Loss of Hap1 Reduces Hippocampal Neurogenesis and Causes Adult Depressive-Like Behavior in Mice”。李晓江博士和美国埃默里大学医学院的李世华（音译， Shi-Hua Li）是本文的共同通讯作者。这项研究首次提供遗传学证据表明，出生后神经发生在成人抑郁症中起着重要作用，可能为抑郁症的预防和治疗提供新的途径。这项研究成果对于其他成人型精神障碍也有着潜在应用价值。

抑郁症是最常见的精神障碍，是世界各地致残的主要原因。在美国，重性抑郁症的终生患病率高达16.2%。与抑郁症有关的症状有各种各样，包括快感缺乏、情绪低落、疲劳、无助和其他认知和代谢异常。尽管抑郁症有着广泛影响，但是引起该疾病的原因尚未明确，也没有建立有效和持久的治疗方法。为了深入了解其病因，曾有研究小组对双胞胎进行了研究，以确定遗传学是否在抑郁症中发挥作用。结果表明，患抑郁症的风险，遗传因素约占40%，剩下的60%是由于环境因素影响。

尽管抑郁症受多种遗传和环境因素的影响，但是肯定有一些共同的通路可导致抑郁症状。人们一直认为，5-羟色胺（5-HT）水平缺陷可能是抑郁症的基础，因为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）——最常用的抗抑郁药物，是通过提高5-HT的细胞外水平而起作用。此外，突触功能障碍、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的过度表达、脑源性神经营养因子（BDNF）的表达变化或多态性可能与抑郁症有关。

最近，海马体的神经发生已成为抑郁症一个有吸引力的理论，主要是因为许多抗抑郁药已知可增强海马体神经发生，去除成年神经发生可减少抗抑郁药对行为的影响。值得注意的是，抑郁症的许多一般性理论（如上述那些），已经与成人神经紧密联系在一起，从而进一步强调了其在抑郁行为中的重要性。虽然抑郁症研究的大多数重点一直都集中在成年神经发生，但是，出生后的神经发生——发生在生命早期，同样重要，因为越来越多的研究发现，它能影响成年的抑郁行为。然而，这些研究大多数是使用化学品或母婴分离，来导致出生后的神经发生衰退。据我们所知，要调查产后神经发生和成人抑郁症之间的关系，目前仍然缺乏一种遗传模型。

亨廷顿蛋白相关蛋白（HAP1）是一个有趣的神经元富集蛋白，可与一些疾病相关的蛋白质相互作用，包括亨廷顿和AHI1，其突变可分别导致亨廷顿病（HD）和朱伯特综合征。越来越多的证据表明，Hap1可介导多种神经营养因子及其受体的胞内运输，以支持神经细胞的功能和生存，这可能需要与亨廷顿的协同努力。Hap1参与BDNF/TrkB贩运可能尤其重要，因为BDNF是神经系统中最丰富的神经营养因子，对神经元活动和动物生存是必不可少的。该研究小组最近的研究显示，Hap1通过稳定BDNF/TrkB信号来调节出生后早期下丘脑的神经发生，而且这种下丘脑神经发生是小鼠出生后生长发育和存活的关键。较早期的工作表明，Hap1结合蛋白Ahi1的神经元缺乏，可导致成年小鼠的抑郁样表型。

在目前的研究中，该研究小组发现，在出生后年龄小鼠中选择性去除Hap1的表达，也会导致成人抑郁样行为，这与海马体中的出生后神经发生减少有关。此外，研究人员发现，这种下降的神经发生是由不同的机制介导，涉及c-kit——一个干细胞因子（SCF）受体，也在啮齿动物大脑的神经祖细胞或干细胞中表达。c-kit在Hap1 KO小鼠海马体中的表达是下调的，因为其稳定性需要Hap1。这些研究结果还表明，c-kit在出生后海马体的过度表达，可以增加海马体的神经发生并减轻成人抑郁症状，从而表明Hap1通过一种新的机制调节出生后神经发生和随之而来的成人抑郁行为。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Abstract：Depression is a serious mental disorder that affects a person’s mood, thoughts, behavior, physical health, and life in general. Despite our continuous efforts to understand the disease, the etiology of depressive behavior remains perplexing. Recently, aberrant early life or postnatal neurogenesis has been linked to adult depressive behavior; however, genetic evidence for this is still lacking. Here we genetically depleted the expression of huntingtin-associated protein 1 (Hap1) in mice at various ages or in selective brain regions. Depletion of Hap1 in the early postnatal period, but not later life, led to a depressive-like phenotype when the mice reached adulthood. Deletion of Hap1 in adult mice rendered the mice more susceptible to stress-induced depressive-like behavior. Furthermore, early Hap1 depletion impaired postnatal neurogenesis in the dentate gyrus (DG) of the hippocampus and reduced the level of c-kit, a protein expressed in neuroproliferative zones of the rodent brain and that is stabilized by Hap1. Importantly, stereotaxically injected adeno-associated virus (AAV) that directs the expression of c-kit in the hippocampus promoted postnatal hippocampal neurogenesis and ameliorated the depressive-like phenotype in conditional Hap1 KO mice, indicating a link between postnatal-born hippocampal neurons and adult depression. Our results demonstrate critical roles for Hap1 and c-kit in postnatal neurogenesis and adult depressive behavior, and also suggest that genetic variations affecting postnatal neurogenesis may lead to adult depression.