宋红军、明国丽夫妇Nature子刊表观遗传学重要发现

　　

生物通报道  来自约翰霍普金斯的科学家们发现神经元是一群冒险者：每一天的从早到晚它们都利用微型的“DNA手术”来切换它们的活动水平。由于这些活动水平对于学习、记忆和脑疾病都至关重要，研究人员认为他们的研究发现将阐明一系列重要的问题。相关的研究论文在线发布在4月27日的《自然神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上。

领导这一研究的是约翰霍普金斯大学医学院细胞工程学研究所的神经病学及神经科学教授宋红军（Hongjun Song）。他的夫人明国丽（Guo-Li Ming）是这篇论文的合著作者之一。宋红军和明国丽是一对神仙眷侣，他们早在北京大学读书的时候就已经相恋了，现在在事业上两人又相辅相成，共同在神经科学研究领域取得了一个又一个的成就，联合署名发表在Cell、PNAS、Nat Neurosci等国际权威学术期刊上的研究论文目前已有70余篇（延伸阅读：宋红军、明国丽夫妇Nature发表神经学重要发现 ）。

宋红军说：“我们过去认为，一旦细胞达到完全成熟，它的DNA就是完全稳定的，包括附着在DNA上控制基因及维持细胞身份的分子标签。这项研究表明一些细胞实际上一直在改变它们的DNA，只是为了执行日常的功能。”

这种DNA改变称作为DNA去甲基化。甲基基团是一些可以永久结合到胞嘧啶上的调控标签。除去它们是一个多步骤过程，需要从配对“碱基”长链上切除掉标记的胞嘧啶，再用未标记的胞嘧啶来替换它。由于这一过程涉及切割DNA，某种程度上它会让DNA更容易发生突变，因此大多数细胞都保守地使用这一过程，主要用来修正一些错误。但近期的一些研究找到了证据表明，相比于身体的其他部位哺乳动物大脑显示高度动态的DNA修饰活动。宋红军研究小组想知道为什么大脑这样的一个脆弱组织会持续干着这种充满风险的差事。

神经元的主要工作就是通过突触与其他的神经元通讯。在每个突触处，信号发起神经元释放化学信使，然后被接收神经元上的受体蛋白所截获。神经元可以通过调节基因的活性水平，改变信使或神经元表面受体的数量，来切换这种通讯“音量”。当宋红军研究小组将各种药物添加到来自小鼠大脑的神经元上时，发现神经元突触活动——它们通讯的音量——相应地上调和下调。当突触活动上调之时，启动DNA去甲基化的Tet3基因活性也随之增高。当突触活动下调时，Tet3基因活性随之降低。

然后，他们开展反向实验在细胞中操控了Tet3的水平。令人惊讶的是，当Tet3水平上升时，突触活动下降；当Tet3水平下调时，突触活动增高。那么是Tet3水平取决于突触活动，还是正好相反呢？

另一系列的实验向他们显示了神经元中发生的一个改变：突触中的GluR1蛋白可响应低水平Tet3增高。由于GluR1是一种化学信使受体，它在突触的丰度是神经元切换突触活动的方式之一。

科学家们说，他们发现了神经元利用来维持相对一致突触活动水平，由此神经元可以对周围的信号保持响应的另一个机制。如果突触活动增高，Tet3活性和标记胞嘧啶碱基切除随之上升。这会导致突触GluR1水平下降，转而降低突触的整体强度，使得突触回复至从前的活动水平。反过来，突触活动水平也可以响应最初的下降而升高。因此Tet3水平可以响应突触活动水平，突触活动水平也可以响应Tet3水平。

宋红军说：“如果你关闭神经元活动，神经元会‘上调它们的音量’设法回到通常的水平，反之亦是如此。但没有Tet3它们无法做到这一点。”

宋红军补充说，能够调控突触活动是神经元最基本的特性：“我们的大脑就是这样形成包含信息的神经回路的。”由于这种突触灵活性看起来需要略有风险的DNA手术来起作用，宋红军想知道一些脑疾病是否是由于神经元在碱基切除后丧失正确的“愈合”能力所致。他认为这项研究让我们朝着阐明这些问题迈近了一步。

（生物通：何嫱）

作者简介：

宋红军教授 于1992年获北京大学学士学位、1995年获美国哥伦比亚大学生物学硕士学位、1998年获美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校生物学博士学位，1998-2002年在美国索尔克研究院霍华德•休斯从事博士后研究，2003-2007 Johns Hopkins大学医学院神经科学系细胞工程研究院助理教授，2007年起任美国Johns Hopkins大学医学院副教授。目前是约翰霍普金斯大学医学院神经学教授、细胞工程研究所干细胞项目负责人。

宋红军博士的研究领域主要是调控成人神经系统的干细胞的特殊细胞形态的消失和分化的细胞和分子机制和它们在成熟中央神经系统环境里的迁移、引导及神经细胞后裔的突触神经的综合。并在成人神经系统的干细胞和神经发生的调控机制有新的发现。

生物通推荐原文摘要：

Tet3 regulates synaptic transmission and homeostatic plasticity via DNA oxidation and repair

Contrary to the long-held belief that DNA methylation of terminally differentiated cells is permanent and essentially immutable, post-mitotic neurons exhibit extensive DNA demethylation. The cellular function of active DNA demethylation in neurons, however, remains largely unknown. Tet family proteins oxidize 5-methylcytosine to initiate active DNA demethylation through the base-excision repair (BER) pathway……