Nature子刊：免疫性疾病中的缺失环节

在一项迄今最大的顽固性免疫缺陷疾病遗传学研究中，科学家发现了一个基因，可能过度活化和不活跃的免疫活性之间的一个“缺失环节”。这个候选基因在自身免疫性疾病（如1型糖尿病、类风湿性关节炎和过敏）中也发挥关键的作用。相关研究结果发表在四月二十日的《自然通讯》（Nature Communications）。

　　

生物通报道：在一项迄今最大的顽固性免疫缺陷疾病遗传学研究中，科学家发现了一个基因，可能过度活化和不活跃的免疫活性之间的一个“缺失环节”。这个候选基因在自身免疫性疾病（如1型糖尿病、类风湿性关节炎和过敏）中也发挥关键的作用。延伸阅读：预防自身免疫性疾病的分子机制。

研究人员分析了常见变异型免疫缺陷疾病（CVID），这种疾病患者的抗体反应较弱，可导致反复发生的、往往很严重的细菌性呼吸道感染。

相关研究结果发表在四月二十日的《自然通讯》（Nature Communications），本文共同第一作者、费城儿童医院（CHOP）应用基因组学中心主任Hakon Hakonarson博士说：“虽然这一发现不能带来直接的临床应用，但却为我们了解不同免疫疾病背后的原因，并最终开发更有效的诊断测试和治疗方法，提出了新的机会。”

Hakonarson是本文的通讯作者。他的合作者包括：卡罗林斯卡医院的Lennart Hammarstrom；Christian-Albrechts-University的Eva Ellinghaus；挪威奥斯陆大学医院的Tom Hemming Karlsen。

在欧洲，CVID发生在大约在25,000人中的一个，包括儿童和成年人。免疫系统中有缺陷的B细胞可产生低水平的抗体，从而致使患者容易出现复发性感染。一些感染可能会引发永久性肺损伤。

至少25%的CVID患者患有各种自身免疫性疾病，其身体的免疫反应过度活跃。这些疾病包括：类风湿性关节炎、胃肠道疾病，自身免疫性血小板减少、出血性疾病。B细胞缺陷也会增加一种淋巴瘤的风险。因此，许多CVID患者可能出现免疫紊乱不足、或过度激活的免疫成分混合所导致的症状。

在目前这项研究中，科学家们搜寻778 名CVID患者和11,000名对照者之间的遗传差异，他们都来自美国、英国、德国、瑞典和挪威。研究人员用免疫芯片——一种定制化基因分型工具，来检测成千上万个已知与12种免疫相关疾病有关的单核苷酸多态性（SNPs）。

Hakonarson和CHOP的同事们在2011年发现，CVID与染色体6p21的HLA相关基因区有关；目前的研究证实了这一联系。该基因区编码HLA（人类白细胞抗原）复合体，一组著名的蛋白质，有助于识别入侵的微生物。

在目前这项研究中，研究人员在CVID中还发现了一个强大的、新的风险候选基因：染色体16p13.13 上的CLEC16A基因区域。Hakonarson说：“这是CVID全基因组关联研究发现的第一个风险易感基因，不编码HLA复合体。”

他补充说，CLEC16A基因区域对我们了解CVID提供了一个非常引人注目的靶标。在目前的研究中，该国际研究团队发现，相对应基因活性降低的小鼠，有较低水平的B细胞（在人类疾病中被去除的免疫细胞）。此外，Hakonarson和其他研究人员先前进行的遗传学研究发现， CLEC16A的改变会提高1型糖尿病、炎症性肠病和其他自身免疫性疾病的风险。

Hakonarson补充说：“ 在CVID中引发疾病症状的生物学机制仍不清楚，但这项研究可能表明， CLEC16A及其相关蛋白中改变的功能，可能是CVID种的免疫缺陷和自身免疫之间的一个‘缺失环节’。这可能为最终设计更有效的治疗方法，带来了新的机遇。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Association of CLEC16A with human common variable immunodeficiency disorder and role in murine B cells
Abstract: Common variable immunodeficiency disorder (CVID) is the most common symptomatic primary immunodeficiency in adults, characterized by B-cell abnormalities and inadequate antibody response. CVID patients have considerable autoimmune comorbidity and we therefore hypothesized that genetic susceptibility to CVID may overlap with autoimmune disorders. Here, in the largest genetic study performed in CVID to date, we compare 778 CVID cases with 10,999 controls across 123,127 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) on the Immunochip. We identify the first non-HLA genome-wide significant risk locus at CLEC16A (rs17806056, P=2.0 × 10−9) and confirm the previously reported human leukocyte antigen (HLA) associations on chromosome 6p21 (rs1049225, P=4.8 × 10−16). Clec16a knockdown (KD) mice showed reduced number of B cells and elevated IgM levels compared with controls, suggesting that CLEC16A may be involved in immune regulatory pathways of relevance to CVID. In conclusion, the CLEC16A associations in CVID represent the first robust evidence of non-HLA associations in this immunodeficiency condition.