血脑屏障是如何保持的？

最近，在一项新的研究中，研究人员对“血脑屏障（BBB）是如何保持的”提出了新的见解，并识别了对这一过程很关键的一个蛋白质。将这种蛋白提供给患有MS的小鼠，可改善它们的症状。相关研究结果将发表在国际权威期刊《Brain》。

　　

生物通报道：大脑是在体内一个享有特权的器官。因为大脑对生命如此重要，因此它通过一个称为血脑屏障的调控通道，免受体内其他部位变化的影响，血脑屏障只允许选定的分子通过。延伸阅读：一种真菌蛋白可穿越血脑屏障。

然而，在某些疾病（如多发性硬化症）中，这一屏碍可能被不恰当地打破。这些“漏洞”可让免疫细胞和炎性分子通过，从而引起导致神经元损伤的炎症。

最近，在一项新的研究中，研究人员对“血脑屏障（BBB）是如何保持的”提出了新的见解，并识别了对这一过程很关键的一个蛋白质。将这种蛋白提供给患有MS的小鼠，可改善它们的症状。

这项研究，是由宾夕法尼亚大学的Jorge Ivan Álvarez、麦克吉尔大学的Cornelia Podjaski和蒙特利尔大学的Alexandre Prat带领，相关研究结果将发表在国际权威期刊《Brain》。

Alvarez是宾夕法尼亚大学兽医学院的助理教授。他与麦克吉尔大学的和蒙特利尔大学的同事共同完成了这项研究，他在蒙特利尔大学Prat指导下完成了博士后研究。

2011年，Alvarez和Prat发表在《Science》杂志上的一项研究表明， sonic hedgehog蛋白（Shh）——是由称为星形胶质细胞的中枢神经系统细胞分泌的，通过部分地阻止免疫细胞进入大脑，在血脑屏障的维护过程中起着关键的作用。

但是，研究人员还不完全了解介导这一影响的Shh下游信号事件。为了了解更多，他们首先使用来自血脑屏障的培养细胞，称为内皮细胞。他们发现，将Shh添加到细胞中，会引起一种叫做netrin-1的蛋白水平升高。

在缺乏Shh分子受体的培育小鼠中，神经生长因子1（netrin-1）的表达降低，从而表明netrin-1的表达依赖于Shh。

Álvarez说：“众所周知，Netrins在引导轴突生长方向以及形态发生和组织形成中发挥作用。但是我们的研究指出了netrin-1在血脑屏障中所发挥的新角色。”

研究人员好奇的是，这是否会影响MS，他们检查了来自这种疾病病死患者大脑血脑屏障的细胞。来自这些人的正常组织含有低水平的netrin-1，而大脑的病变组织则有较高水平的netrin-1。研究人员在MS小鼠模型（称为实验性自身免疫性脑脊髓炎EAE）发现了类似的结果。

接下来，该研究小组通过标记示踪分子，直接测量netrin-1对BBB通透性的影响，发现netrin-1可显著降低跨越血脑屏障内皮细胞培养物的分子运动。进一步的实验表明，神经生长因子通过促进所谓的“紧密连接”蛋白的表达，调节这一过程，这些蛋白位于血脑屏障内皮细胞之间并负责控制屏障功能。该小组还发现，当环境中充斥着炎性信号分子时，这通常会破坏BBB的完整性，Netrin-1有抵消作用，从而防止破坏血脑屏障。

Podjaski说：“在缺乏Netrin-1的培育小鼠中，我们观察到，这些蛋白通常位于动物脑部积血中，这是另一个迹象，表明Netrin-1可保证BBB的完整性。”

这些结果表明Netrin-1可保护BBB，有了这些发现，该小组测试了Netrin-1改善EAE症状的潜力，这些症状与MS患者的症状相似。

Podjaski说：“在EAE疾病被诱发之前，通过给小鼠服用Netrin-1，我们发现，与对照小鼠相比，这些小鼠的疾病没那么严重，疾病的发生延缓，它们的脑损害减少，炎症的标志物更少，体重维持的更好。”

Alvarez说：“在小鼠中，我们发现，当给动物服用Netrin-1时，即使在疾病已经开始后服用，疾病的预后结果也变得更好。体外同样也支持所有这些观察结果”

接下来，研究人员希望进一步阐明Shh和Netrin-1通过哪个通路起作用，目的是为了寻找更有效的方法来维护血脑屏障，并且也许有一天能治疗MS这样的疾病。

Prat说：“我们现在知道，Sonic在信号通路中超过了netrin-1，但Sonic hedgehog还有其他什么作用吗？我们需要首先解决Sonic这个谜题，以给我们带来更好的治疗策略。”

（生物通：王英）