中大宋尔卫JBC发表肿瘤研究新成果

四月二十日，国际知名期刊《Journal of Biological Chemistry》在线发表了中山大学宋尔卫教授的最新研究成果。这项研究表明，DNA检查点抑制剂与损害DNA的传统化疗相结合，可能有效地消除循环肿瘤细胞（CTCs），从而控制肿瘤转移。

　　

生物通报道：四月二十日，国际知名期刊《Journal of Biological Chemistry》在线发表了中山大学宋尔卫教授的最新研究成果，题为“Potentiated DNA Damage Response in Circulating Breast Tumor Cells Confers Resistance to Chemotherapy”。这项研究表明，DNA检查点抑制剂与损害DNA的传统化疗相结合，可能有效地消除循环肿瘤细胞（CTCs），从而控制肿瘤转移。延伸阅读：JCB：驱动肿瘤转移的新机制。

该论文通讯作者是中山大学孙逸仙纪念医院副院长宋尔卫（Erwei Song）教授。宋教授主要从事乳腺癌的生物学特性及治疗学基础研究，在非编码RNA调控肿瘤侵袭转移及靶向导入小分子RNA抑制肿瘤转移的研究形成特色。其研究成果曾被美国《科学》杂志评为“2003年度世界十大科技突破”代表性成果，入选2008年度中国高等学校十大科技进展，获2012年度教育部高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学奖）一等奖。以通讯或第一作者发表SCI论文53篇，其中包括在Cell、Cancer Cell、Nature Medicine、Nature Biotechnology、Science Tranlational Medicine等国际著名杂志发表的论文。

循环肿瘤细胞（CTCs），从原发肿瘤分离并在循环过程中继续存活，被认为是血源性癌转移的潜在种子。有研究表明，来自乳腺癌患者的CTCs在裸鼠成瘤实验中可引发转移。在临床上，CTCs的计数和表型成为新型生物标志物，可在各种类型癌症中评估转移性复发或疾病恶化的风险，包括乳腺癌。最近的一些研究表明，晚期癌症患者CTC数量居高不下，在系统性抗癌治疗后的临床预后较差，从而表明CTCs的化疗敏感性可能反映出系统性治疗的有效性。

越来越多的证据表明，CTCs在生物学上不同于原发性肿瘤细胞（PTCs）。据报道，来自转移性结直肠癌患者的CTCs，其基因表达谱不同于PTCs。此外，研究人员在乳腺癌患者的CTCs和PTCs之间发现了差异性的HER2基因扩增和表达，这可能造成了它们对HER2治疗的敏感性有所不同。此外，乳腺癌的CTCs表现出迁移性间充质或干细胞样表型，但在PTCs中却很少。

CTC的基因组测序揭示了在PIK3CA基因中存在已有突变，雌激素受体（ESR1）、PIK3CA和成纤维细胞生长因子受体（FGFR2）等基因中有新获得的突变。根据它们独特的生物学特性，CTCs可能对化疗的反应不同于PTCs。最近有研究报道，在暴露一组药物后，CTC对紫杉醇敏感，对阿霉素产生耐药性。然而，CTCs的化疗敏感性一直没有得到很好的描述，CTCs相对于PTCs的差异性化疗反应，其根本机制仍然是难以捉摸的。

这项研究表明，由于增强的DNA修复，乳腺癌的CTCs比PTC更加耐受化疗。令人惊讶的是，当从细胞外基质（ECM）脱离时，CTCs的化疗耐药性重现在PTCs中。PTCs的脱离会增加活性氧的水平，并部分激活DNA损伤检查点，从而将PTCs转化为CTCs样状态。在体外和裸鼠移植瘤中抑制CTC的检测点激酶Chk1和Chk2，可减少基底的检查点反应，并使CTCs对DNA损伤变得敏感。这些研究结果表明，DNA损伤检查点抑制剂可抑制CTCs的化疗耐药性并降低癌症转移风险，从而有益于乳腺癌患者的化疗。因此，DNA检查点抑制剂，与损害DNA的传统化疗相结合，可能有效地消除CTCs，从而控制肿瘤转移。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Potentiated DNA Damage Response in Circulating Breast Tumor Cells Confers Resistance to Chemotherapy
Abstract: Circulating tumor cells (CTCs) are seeds for cancer metastasis and predictive of poor prognosis in breast cancer patients. Whether CTCs and primary tumor cells (PTCs) respond to chemotherapy differently is not known. Here, we show that CTCs of breast cancer are more resistant to chemotherapy than PTCs because of potentiated DNA repair. Surprisingly, the chemoresistance of CTCs was recapitulated in PTCs when they were detached from the extracellular matrix (ECM). Detachment of PTCs increased the levels of reactive oxygen species and partially activated the DNA damage checkpoint, converting PTCs to a CTC-like state. Inhibition of checkpoint kinases Chk1 and Chk2 in CTCs reduces the basal checkpoint response and sensitizes CTCs to DNA damage in vitro and in mouse xenografts. Our results suggest that DNA damage checkpoint inhibitors may benefit the chemotherapy of breast cancer patients by suppressing the chemoresistance of CTCs and reducing the risk of cancer metastasis.