权威期刊解析端粒与癌症死亡率

癌细胞似乎能够激活端粒酶，使得它们能无限期地保持分裂，给患者带来可怕的后果。根据四月十日发表在《美国国家癌症研究所杂志》（JNCI：Journal of the National Cancer Institute）的一项研究表明，癌细胞利用端粒酶的程度，可能取决于端粒酶活性相关基因的哪些变异在个体细胞中表达。

　　

生物通报道：端粒是重复核苷酸的小段延伸，可保护染色体末端。在体细胞中，随着每次细胞复制，这些保护性序列变得更短，直至达到一个临界长度，这可以触发细胞死亡。延伸阅读：美科院院士发表延长人类端粒的新方法。

在积极复制的细胞中，如生殖细胞、胚胎干细胞与骨髓造血干细胞，端粒酶可补充这些保护帽，以确保充足的复制。癌细胞似乎也能够激活端粒酶，使得它们能无限期地保持分裂，给患者带来可怕的后果。然而，根据四月十日发表在《美国国家癌症研究所杂志》（JNCI：Journal of the National Cancer Institute）的一项研究表明，癌细胞利用端粒酶的程度，可能取决于端粒酶活性相关基因的哪些变异在个体细胞中表达。

端粒缩短是一个不可避免的、与年龄有关的过程，但它也可以由于生活方式的因素（如肥胖和吸烟）而加剧。因此，以前的一些研究发现，短的端粒和高死亡率（包括癌症死亡率）之间存在一种关联，而另一些研究则没有发现。对于这种冲突证据的一个可能解释是，短端粒和癌症死亡率升高之间有相关性，但是其他一些因素（年龄和生活方式），在以前的研究中没有调整，是真正的原因。端粒长度相关的几个基因（TERC、TERT、OBFC1）遗传变异，是独立于年龄和生活方式之外的。因此，称为孟德尔随机化的遗传分析，可以消除一些干扰，并可让我们对端粒长度和癌症死亡率之间的可能因果关系进行研究。

为了进行这一分析，哥本哈根大学医院临床生化系的Line Rode博士和他的同事，使用来自两项前瞻性队列研究（哥本哈根市心脏研究和哥本哈根总人口研究）的数据，包括从1991年到2011的64637个人。受试者接受了一份问卷调查，并接受一次体格检查和采血用于生化、基因分型和端粒长度的测定。

对于每一名受试者，作者收集了关于身体特征（如身体质量指数、血压和胆固醇测量值，以及吸烟状况、饮酒、体育活动和社会经济变量）的信息。除了测量每名受试者的端粒长度，研究人员还利用TERC、TERT和OBFC1的三个单核苷酸多态性，来构建一个分值，估测端粒缩短等位基因的存在。

在研究期间共有7607人死亡，2420人患上癌症。总的来说，正如预期的那样，白细胞中测量到的端粒长度减少，与年龄和其他变量（如BMI、吸烟和各种原因引起的死亡，包括癌症）有关。令人惊讶的是，与此相反，端粒缩短的较高遗传分值，与降低的癌症死亡率相关，但与任何其他原因导致的死亡无关，这表明癌症患者（具有端粒缩短的更高遗传分值）当中的稍短端粒，可能是有益的，因为导致肿瘤进展和死亡的失控癌细胞复制降低了。

作者总结说：“我们推测，长端粒可能代表着癌细胞的一种生存优势，从而允许导致癌症高死亡率的多个细胞分裂。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Peripheral Blood Leukocyte Telomere Length and Mortality Among 64 637 Individuals From the General Population
Abstract
Background: Short telomeres in peripheral blood leukocytes are associated with older age and age-related diseases. We tested the hypotheses that short telomeres are associated with both increased cancer mortality and all-cause mortality.
Methods: Individuals (n = 64637) were recruited from 1991 onwards from two Danish prospective cohort studies: the Copenhagen City Heart Study and the Copenhagen General Population Study. All had telomere length measured by quantitative polymerase chain reaction and the genotypes rs1317082 (TERC), rs7726159 (TERT), and rs2487999 (OBFC1) determined. The sum of telomere-shortening alleles from these three genotypes was calculated. We conducted Cox regression analyses and instrumental variable analyses using the allele sum as an instrument. All statistical tests were two-sided.
Results: Among 7607 individuals who died during follow-up (0–22 years, median = 7 years), 2420 had cancer and 2633 had cardiovascular disease as causes of death. Decreasing telomere length deciles were associated with increasing all-cause mortality (P trend = 2*10–15). The multivariable-adjusted hazard ratio of all-cause mortality was 1.40 (95% confidence interval [CI] = 1.25 to 1.57) for individuals in the shortest vs the longest decile. Results were similar for cancer mortality and cardiovascular mortality. Telomere length decreased 69 base pairs (95% CI = 61 to 76) per allele for the allele sum, and the per-allele hazard ratio for cancer mortality was 0.95 (95% CI = 0.91 to 0.99). Allele sum was not associated with cardiovascular, other, or all-cause mortality.
Conclusion: Short telomeres in peripheral blood leukocytes were associated with high mortality in association analyses. In contrast, genetically determined short telomeres were associated with low cancer mortality but not with all-cause mortality.