耐药性HER2阳性乳腺癌的新疗法

　　

生物通报道：耐药性是癌症研究领域的一个重大问题。即使一种治疗方法最开始时起作用，肿瘤总是能找到方法规避治疗。最近，北卡罗来纳大学（UCN）医学院和Lineberger综合癌症中心的研究人员，使用HER2阳性乳腺癌亚型的人类细胞系，详细阐述了耐药性出现的惊人方式，以及如何在它发生之前打败它。

相关研究发表在四月九日的《Cell Reports》杂志，为HER2阳性乳腺癌新联合疗法的开发，提供了一个实验证据。该组合包括美国FDA批准的药物拉帕替尼，和一种新的实验性药物称为Bet Bromodomain抑制剂，它通过干扰特定基因的表达而起作用。延伸阅读：Nature子刊：治疗HER2阳性乳腺癌的新方法。

在这项研究中，北卡罗来纳大学20名研究人员共同合作，首次发现BET Bromodomain抑制剂可以防止乳腺癌细胞耐药性的出现（如拉帕替尼）。

本文资深作者、UNC Lineberger 综合癌症中心成员、药理学系教授Gary Johnson博士指出：“这项研究是利用HER2阳性乳腺癌的人类细胞系（而不是患者）完成的；但结果是惊人的。目前，联合疗法正在不同的乳腺癌小鼠模型中进行测试。我们的目标是研制一种新疗法，可以帮助肿瘤医生制定出更持久的乳腺癌治疗措施。”

HER2阳性亚型占所有乳腺癌诊断的15%到20%。只有约三分之一的患者对标准治疗反应良好。但即使最初有反应的患者，最终也会产生耐药性。这是靶定特定蛋白（称为激酶，可促进肿瘤生长）的药物的一个普遍问题。激酶对细胞的活动是必不可少的，如运动、分裂和发信号到其他蛋白以促进细胞的存活和生长。在这种乳腺癌亚型中，HER2是参与这些肿瘤生长的主要激酶。当用一种类似拉帕替尼的药物阻断它时，癌细胞有办法利用其他激酶绕过路障。

该论文的第一作者、Johnson实验室的博士后Tim Stuhlmiller，使用该实验室以前开发的一种技术进行实验，以确定一组给定细胞的总体激酶活性。

当用HER2抑制剂拉帕替尼治疗时，Stuhlmiller能够看到HER2阳性肿瘤细胞发生了什么事。正如预期的那样，每个细胞系都对药物产生了耐药性。但是，令人惊讶的是，每一个细胞系抵抗药物的方式有所不同。不只是一种或两种激酶被激活来击败拉帕替尼。许多激酶都有反应。它们并不是细胞系间的相同激酶。但它们做了同样的事情：它们确保癌细胞的存活和成长。

Stuhlmiller说：“这是非常惊人的。我们发现许多不同激酶的这种大幅上调，可以重新激活主要HER2信号通路或完全避开它。事实上，当我们用拉帕替尼处理细胞时，我们发现，近20%细胞的全基因表达谱是失调的。”

失调的基因可导致蛋白质的数量异常。这些蛋白质——激酶，可引发抗癌药的耐药性。本研究有力地表明，HER2阳性癌细胞有许多不同的方式，来弥补HER2蛋白的最初堵塞。因此，靶定所有这些特定的激酶将是非常困难的。

Stuhlmiller说：“因为毒性问题，你不能抑制所有这些可能帮助癌细胞抵消HER2抑制剂的激酶。你尝试使用的药物越多，对患者的毒性就越大，患者能容忍的剂量就越低。”

“这是一个关键信息。但最主要的信息是，我们用一种不同的药物，阻断整个庞大的激酶反应，在它曾经发生之前。”

为此，Johnson的团队使用了一种BET Bromodomain抑制剂。这是一类新药，可靶定参与基因转录的蛋白质；这是在酶生产的第一步，例如激酶。

Johnson的研究小组测试了几种BET Bromodomain抑制剂，其中包括目前处于临床试验的血液肿瘤和特定类型白血病治疗药物。在实验过程中，Johnson的团队发现，BET Bromodomain抑制剂可靶定大多数耐药性相关激酶的基因转录。通过将拉帕替尼与BET Bromodomain抑制剂结合，Stuhlmiller发现，如计划的那样，HER2激酶被阻断。同时，通常跟随HER2抑制而发生的大量激酶激活，从来没有发生过。第二种药物抑制了激酶反应。

Stuhlmiller说：“我们在它发生之前阻止它。在我们测试的所有五个细胞系中，没有残留癌细胞，因为联合治疗阻止了它们的生长。基本上，我们使拉帕替尼的活性更加持久。”因此，癌细胞被消灭了。

Johnson的实验室及其UNC合作者目前正致力于在HER2阳性乳腺癌动物模型中重复他们的实验。他们认为，这些类型的组合疗法对于预防临床耐药性将是必需的。他们也在研究BET Bromodomain抑制剂对其他乳腺癌亚型的影响，如三阴性乳腺癌——乳腺癌另一个亚型，治疗比较困难。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Inhibition of Lapatinib-Induced Kinome Reprogramming in ERBB2-Positive Breast Cancer by Targeting BET Family Bromodomains
Summary: Therapeutics that target ERBB2, such as lapatinib, often provide initial clinical benefit, but resistance frequently develops. Adaptive responses leading to lapatinib resistance involve reprogramming of the kinome through reactivation of ERBB2/ERBB3 signaling and transcriptional upregulation and activation of multiple tyrosine kinases. The heterogeneity of induced kinases prevents their targeting by a single kinase inhibitor, underscoring the challenge of predicting effective kinase inhibitor combination therapies. We hypothesized that, to make the tumor response to single kinase inhibitors durable, the adaptive kinome response itself must be inhibited. Genetic and chemical inhibition of BET bromodomain chromatin readers suppresses transcription of many lapatinib-induced kinases involved in resistance, including ERBB3, IGF1R, DDR1, MET, and FGFRs, preventing downstream SRC/FAK signaling and AKT reactivation. Combining inhibitors of kinases and chromatin readers prevents kinome adaptation by blocking transcription, generating a durable response to lapatinib, and overcoming the dilemma of heterogeneity in the adaptive response.