付向东教授Cell子刊揭示心衰的元凶

　　

生物通报道  心力衰竭是一种严重的、有时甚至危及生命的疾病，在美国有500多万人受累于这一疾病。现在来自加州大学圣地亚哥医学院的研究人员找到了这一复杂分子拼图关键的一块（延伸阅读：Nature发现非编码RNA“护心镜” ）。

在发表于3月5日《Cell Reports》杂志上的一项研究中，付向东（Xiang-Dong Fu）博士和同事们探讨了从最初的心力不足到心脏衰竭的进展过程，发现了一种称作为RBFox2的蛋白在这一过程中起至关重要的作用。

与其名字相反，心力衰竭并不意味着心脏完全地停止工作，而是指心肌衰弱到了不再能够泵出机体需要的足够血液的程度。冠状动脉病、高血压和心脏缺陷各种各样的因素都可以导致心力衰竭，当前对于这一疾病没有治愈的方法，只能通过药物、改变生活方式、提供氧气和心脏装置来治疗。在某些情况下，要求患者接受心脏移植。

付向东和他的研究小组研究了衰弱的心肌从努力工作维持适当的血流量（代偿期）转变为无法维持足够的血液供应（失代偿期）发生的细胞改变。“许多的信号分子已被证实是代偿程序的组成部分，对于向失代偿期转变的过程却知之甚少，”付向东说。

为了解答这一问题，该研究小组探讨了已知参与心脏早期发育及持续功能的基因剪接蛋白RBFox2。“鉴于它在心脏功能中的作用，我们想知道RBFox2对于失代偿的贡献，”付向东说。

在他们的研究中，研究人员限制了小鼠的血流量以诱导出与心力衰竭相似的情况，然后在数周时间内测试了它们的RBFox2蛋白水平。“引人注目的是，我们发现在执行这一操作5周后活体小鼠心脏中的RBfox2蛋白大大减少。”

付向东和同事们还在特殊操控缺失RBFox2蛋白的小鼠中检测了这一蛋白的下降。在这些实验中，这些缺失RBFox2的小鼠像限制血容量的小鼠一样形成了心力衰竭的症状，表明了RBFox2减少与心肌衰弱之间的功能联系。

研究小组随后设法从机制上确定了RBFox2丧失导致心脏衰弱的原因。为此，他们检测了在小鼠各种心脏发育情况下受控于RBFox2的基因表达改变。具体而言，科学家们比较了RBFox2删除或限制血流量的小鼠心脏中检测到的改变以及在出生后心脏“重塑”过程中的改变。心脏重塑是从出生开始并在整个童年期持续的一个心脏功能增强的过程。付向东说：“RBFox2删除诱导的遗传改变与限制血流量诱导的心理衰竭过程发生的改变相似，但与心脏重塑过程中发生的情况相反。这表明在心力衰竭过程中逆转了增强心脏功能的正常发育程序。”

付向东说，这一研究发现有可能促成治疗心力衰竭的新药物靶点。

“我们已经知道，RBFox2蛋白对维持心肌强壮起非常重要的作用。我们的研究表明，它的表达减少与心肌衰弱相一致。这强有力地表明了这一蛋白是心力衰竭的原因。通过了解这些机制，我们或许能够找到一种方法来阻止RBFox2表达下降，这或许可以帮助预防心力衰竭。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Repression of the Central Splicing Regulator RBFox2 Is Functionally Linked to Pressure Overload-Induced Heart Failure

Heart failure is characterized by the transition from an initial compensatory response to decompensation, which can be partially mimicked by transverse aortic constriction (TAC) in rodent models. Numerous signaling molecules have been shown to be part of the compensatory program, but relatively little is known about the transition to decompensation that leads to heart failure. Here, we show that TAC potently decreases the RBFox2 protein in the mouse heart, and cardiac ablation of this critical splicing regulator generates many phenotypes resembling those associated with decompensation in the failing heart. Global analysis reveals that RBFox2 regulates splicing of many genes implicated in heart function and disease. A subset of these genes undergoes developmental regulation during postnatal heart remodeling, which is reversed in TAC-treated and RBFox2 knockout mice. These findings suggest that RBFox2 may be a critical stress sensor during pressure overload-induced heart failure.