第四军医大最新文章：Notch信号新机制

　　

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生物通报道：Notch信号通路在血管新生过程中具有重要作用, 是治疗病理性血管新生的关键靶标. Notch 信号通路的激活与抑制均可阻抑血管新生, 但由于体内长期抑制Notch信号通路会导致血管瘤等严重毒副反应, 通过激活Notch信号抑制新生血管形成可能更具临床应用价值.

近期来自第四军医大学的研究人员发明了一种能显著抑制体内外血管生成的可溶性Notch配体hD4R, 为治疗过度血管新生性相关疾病提供了新的手段。

在多细胞动物中, Notch 信号通路可通过细胞间相互作用决定多种细胞的命运, 在胚胎发育、出生后发育以及成年后的组织稳态维持中具有重要作用. 该信号通路在进化上高度保守, 哺乳动物的Notch配体有5种, 即Jagged1, Jagged2, Delta-like1, Delta-like 3和Delta-like 4. 其中, Delta-like4(Dll4)是一种血管内皮特异性表达的Notch配体, 在病理性新生血管形成(如肿瘤血管新生)中尤为重要. 当配体与Notch受体结合后, 暴露出蛋白水解酶-分泌酶的作用位点, Notch受体被切割并释放胞内段(Notch intracellular domain, NICD), 胞内段进入细胞核并结合下游关键转录因子CSL(C promoter binding protein-1(CBF-1)/ suppressor of hairless(Su(H))/Lin-12和Glp-1(LAG-1)). CSL与NICD结合之前为转录抑制因子, NICD 的结合使结合其上的转录共抑制复合物解离, 并为之募集转录共激活分子, 从而启动下游基因如Hes(hairy and enhancer of split)家族分子Hey1和Hey2等的转录.

Notch信号通路在血管新生过程中可决定尖端细胞(tip cell)与柄状细胞(stalk cell)的分化, 也可调控血管成熟过程中周细胞的分化和募集等, 因此, 已成为干预病理性血管新生的重要靶点. 现有的研究表明, 激活Notch信号或者阻断Notch信号都可抑制血管新生, 但是由于体内长期阻断Notch信号通路会导致血管瘤等严重的副作用发生, 激活Notch信号以抑制过度血管新生可能具有更大的临床应用价值.

在这篇文章中，研究人员表达并纯化了新型可溶性人源Notch配体hD4R, 其由人源Delta-Serrate-Lag-2片段和内皮细胞靶向的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)基序组成. 实验证实, hD4R 可通过其RGD基序与内皮细胞结合, 并可有效激活内皮细胞中的Notch信号. 平面管腔形成实验和微球萌出实验显示, hD4R能在体外显著抑制血管新生.

更为重要的是, hD4R 能在体内有效抑制新生鼠视网膜血管新生和激光诱导的脉络膜新生血管形成. 因此这项研究发明了一种能显著抑制体内外血管生成的可溶性Notch配体hD4R, 为治疗过度血管新生性相关疾病提供了新的手段.

原文检索：

晏贤春, 杨子岩, 陈衍, 等. 内皮细胞靶向的可溶性人源Delta-like 4抑制生理性与病理性眼部血管新生. 中国科学: 生命科学, 2015, 45: 271–278
Yan X C, Yang Z Y, Chen Y, et al. Endothelial cells-targeted soluble human Delta-like 4 suppresses both physiological and pathological ocular angiogenesis. Sci China Life Sci, 2015, 58, doi: 10.1007/s11427-015-4834-3