Nature破解50年谜题：男女为何大不同？

性行为差异是在大脑发育过程中被编程，但人们却并不清楚这种情况确切是如何发生的。根据发表在3月30日《自然神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上的一项研究，在对雄性啮齿类动物性行为至关重要的一个大脑区域——视前区(POA)中，雌性表型是DNA甲基化抑制雄性相关基因的结果。

　　

生物通报道  性行为差异是在大脑发育过程中被编程，但人们却并不清楚这种情况确切是如何发生的（延伸阅读：超越XY，男女性别由谁定？）。根据发表在3月30日《自然神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上的一项研究，在对雄性啮齿类动物性行为至关重要的一个大脑区域——视前区(POA)中，雌性表型是DNA甲基化抑制雄性相关基因的结果。

研究作者、宾夕法尼亚大学博士后研究人员Bridget Nugent说，当前对于大脑雄性化的机制知之甚少，对于大脑雌性化的机制则了解更少，尽管已对这一问题展开了50多年的研究。

啮齿动物大脑中的性差异是在胚胎发育接近结束直到出生后一周这段时间被编程。在雄性中，睾丸激素驱动了大脑的雄性化；这种情况被认为是通过激素相关的转录因子直接诱导基因表达而发生。由于大脑雌性化是发生在缺乏卵巢激素信号的情况下，大多数研究人员认为雌性大脑和行为是一种默认状态，是在发育过程中没有雄性激素的情况下被编程。以往也并不清楚激素可以改变基因表达的下游机制。

加州大学旧金山分校Nirao Shah（未参与该研究）说：“这项研究揭示出DNA 甲基化在调控性别分化中起重要作用。”

乔治亚州立大学神经科学研究所主任Geert de Vries（未参与该研究）说：“我们仍然认为大脑雌性状态是默认状态，但这项研究改变了我们对维持默认状态机制的思考。作者们表明雄性大脑程序受到了主动抑制，这真是一个新概念。”

换句话说，是雄性激素启动了雄性程序。“你可以说，这是受到雌性抑制的那些基因被解放了。因此，从进化角度来讲，这种进化与我们过去想的有很大的不同，”研究作者、马里兰大学医学院药理学教授Margaret McCarthy说。

DNA甲基转移酶(Dnmt)可以控制DNA甲基化，由此介导基因抑制。Nugent、McCarthy和同事们证实，在这一敏感时期雄性大鼠大脑视前区中的Dnmt活性比雌性大鼠视前区中要低。用雌性激素处理新生雌性大鼠可导致雄性水平的Dnmt活性，但却不会影响老年大鼠。相比于雄性或雄性化的雌性大鼠，标准雌性大鼠整个基因组完全甲基化CpG位点水平高两倍。

随后研究人员通过在出生时直接给予大脑Dnmts小分子抑制剂，成功驱动了雌性大鼠大脑视前区内雄性形态以及雄性交配行为。

研究人员发现在这一关键时期给予雌性大鼠雄性激素只会改变雌性的性行为，而在出生10天后即这一敏感窗关闭之后抑制Dnmts可导致雄性表型。他们还发现在出生几天后（敏感发育窗关闭后）敲除小鼠模型中的一个Dnmt酶，可导致雌性小鼠显示雄性交配行为。

Nugent说，由于甚至在雌性大脑编程发生后破坏DNA甲基化都可以导致雄性化，这些结果表明在大脑发育后仍然需要通过甲基化模式来维持雌性大脑状态。

“在关键期大脑雄性化需要雄性激素，反之干扰甲基化实际上可以推翻过去已建立起来的甲基化模式，使得雌性发生雄性化。雌性需要保持大脑中高水平的甲基化来维持雌性表型，抑制它们内在雄性表型。”

密歇根州立大学Marc Breedlove（未参与该研究）说：“这是首个研究鉴别出了性别分化的一个分子元件，它似乎是睾酮使雄性大脑雄性化因果改变的一个组成部分。睾酮有可能是通过降低甲基化，由此将许多基因从表观遗传抑制状态解放出来而发挥作用，提出这一概念是一个重要的贡献，有可能激发许多的新研究路线。”

利用全基因组RNA测序，作者们揭示出整体差异不仅显示在RNA水平上，还体现于雄性和雌性特异性剪接变异体的表达和差异性的启动子利用上。McCarthy说，相比于基因表达差异，这些差异导致了雄性和雌性小鼠之间更多的差别。

de Vries说：“我们原以为只会在控制不同性行为的大脑区域显示惊人的差异，而它实际上更加普遍。总而言之，这些最新的研究结果表明了啮齿动物大脑存在比以往认为的要更多的性差异。大脑真的是不同性别分化故事构成的嵌合体。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Brain feminization requires active repression of masculinization via DNA methylation

The developing mammalian brain is destined for a female phenotype unless exposed to gonadal hormones during a perinatal sensitive period. It has been assumed that the undifferentiated brain is masculinized by direct induction of transcription by ligand-activated nuclear steroid receptors. We found that a primary effect of gonadal steroids in the highly sexually dimorphic preoptic area (POA) is to reduce activity of DNA methyltransferase (Dnmt) enzymes, thereby decreasing DNA methylation and releasing masculinizing genes from epigenetic repression. Pharmacological inhibition of Dnmts mimicked gonadal steroids, resulting in masculinized neuronal markers and male sexual behavior in female rats. Conditional knockout of the de novo Dnmt isoform, Dnmt3a, also masculinized sexual behavior in female mice. RNA sequencing revealed gene and isoform variants modulated by methylation that may underlie the divergent reproductive behaviors of males versus females. Our data show that brain feminization is maintained by the active suppression of masculinization via DNA methylation.