中科院发表最新Nature文章

　　

生物通报道  来自中国科学院上海药物研究所、美国国立卫生研究院、南加州大学等机构的研究人员，在G蛋白偶联受体（GPCR）研究领域取得重大研究突破，揭示出了人类P2Y1受体的三维结构，发现了这一受体具有两个完全不同的配体结构位点。这些重要的研究成果发表在3月30日的《自然》（Nature）杂志上。

中国科学院上海药物研究所的吴蓓丽（Beili Wu）研究员和赵强（Qiang Zhao）研究员是这篇论文的共同通讯作者。两位研究员的主要研究方向都是从事GPCR的结构生物学以及基于结构的新药发现研究。第一作者为博士研究生张丹丹（Dandan Zhang）。

G蛋白偶联受体（GPCR）是一个庞大的跨膜蛋白家族，大约有八百个成员。这些蛋白位于细胞表面，负责识别和结合特殊的信号分子（配体）。GPCR的细胞外部分与配体结合之后，会将信号传递到细胞内部，然后G蛋白将信号放大并通过一系列生化反应激活细胞应答。上述过程对于细胞的正常功能是至关重要的，发生一点小故障就可能引起严重的疾病。

正因如此，GPCR成为了现代药物开发中最重要的靶标，目前临床上超过三分之一的治疗药物都是靶向GPCRs——包括过敏症和心脏药物，针对中枢神经系统和抗抑郁的药物。2012年的诺贝尔化学奖颁给了“G蛋白偶联受体”研究领域做出杰出贡献的三位科学家。

人类的嘌呤能GPCRs可分为两个亚家族：Gq偶联的P2Y1R样受体和Gi偶联的P2Y12R样受体。P2Y1R和P2Y12R都可以被ADP激活诱导血小板活化，后者在血栓形成中发挥极其重要的作用。阻断两个受体中的任何一个都可以显著减少ADP诱导的血小板聚集（延伸阅读：中科院973项目发表Nature文章 ）。尽管目前大多数抗凝血药物都是对P2Y12R起作用，P2Y1R一直被认为一个有前景的新靶点。而就缩短出血时间而言P2Y1R抑制剂相比P2Y12R抑制剂可能更具有安全优势。除血小板聚集，P2Y1R还参与了许多其他的生理过程，如血管炎症、星形胶质细胞中的Ca2+波传播及细胞外信号调节激酶激活等。

核苷酸类抑制剂MRS2500是一种强有力的P2Y1R拮抗药，能够完全阻断ADP诱导的血小板凝聚，有效减少动脉血栓形成，这使得它成为了一个有吸引力的候选抗血栓药。而近期Bristol-Myers Squibb制药公司发现了另一种配体非核苷酸类抑制剂BPTU，可作为一种新型的P2Y1R拮抗药来治疗血栓形成，它可以大大降低血小板聚集，且对出血的影响极小。

为了了解这些抗血栓形成药物识别P2Y1R的机制以推动新药发现，研究人员获得了人类P2Y1R与MRS2500的复合物晶体，以及人类P2Y1R与BPTU的复合物晶体，分辨率分别达到2.7埃和2.2埃。这些晶体结构揭示出P2Y1R具有两个完全不同的配体结合位点，并提供了原子水平上P2Y1R独特配体结构模式的细节。

研究人员发现MRS2500识别的是P2Y1R的7个跨膜束内的一个结合位点，它与从前确定的P2Y12R结构中的核苷酸结合位点在形状和位置上完全不同，代表了另一个P2YR亚家族。而BPTU则作用于受体蛋白的外表面，深埋于细胞膜的脂分子中，结合在一个变构口袋上，使得它成为了第一个完全定位在螺旋束外的高选择性GPCR配体。

新研究揭示出的P2Y1R受体的三维结构细节将帮助化学家研发副作用更低的新药物，造福一大批病人。考虑到这些药物数十亿美元的市场，这一有助于研发P2Y1R受体新药的新发现，具有极大的价值。

（生物通：何嫱）

作者简介：

吴蓓丽

于2006年获清华大学生物物理专业博士学位。从2007年至2011年，在美国Scripps研究所进行博士后阶段的研究工作。2011年，全职回国加入中国科学院上海药物研究所，并入选中国科学院“****”。现任上海药物研究所研究员／研究组组长、上海科技大学兼职教授。吴蓓丽从事生物大分子蛋白质的结构生物学研究多年，通过测定蛋白质分子的高分辨率晶体结构，研究其结构与功能关系。目前，主要针对G蛋白偶联受体（GPCR）开展结构生物学研究，以期揭示不同GPCR蛋白对细胞外信号分子的特异性识别机制，以及将信号向下游传递的特异性传导机制，并为靶向GPCR的药物研发提供线索和依据。已在上海药物所成功建立了GPCR结构生物学研究平台，并在多种重要GPCR蛋白的结构测定工作中取得了较大的进展。

赵强博士

主要研究方向为解析在心血管疾病、神经系统疾病等一系列重大疾病过程中的GPCR的三维结构，以及隐藏在相关三维结构中的受体-配体识别以及作用信息。2002年他加入清华大学饶子和院士的研究组，并于2007年初获得清华大学博士学位。之后加入美国Scripps研究所 Ray Stevens研究组任博士后，开始从事膜蛋白结构尤其是G蛋白偶联受体的结构研究。2011年，回到上海药物研究所开始独立科研工作。

生物通推荐原文摘要：

Two disparate ligand-binding sites in the human P2Y1 receptor

In response to adenosine 5′-diphosphate, the P2Y1 receptor (P2Y1R) facilitates platelet aggregation, and thus serves as an important antithrombotic drug target. Here we report the crystal structures of the human P2Y1R in complex with a nucleotide antagonist MRS2500 at 2.7 Å resolution, and with a non-nucleotide antagonist BPTU at 2.2 Å resolution……