Science开辟癌症治疗新范式

弗吉尼亚大学医学院的研究人员开发了一种化合物，可以延缓小鼠的白血病并有效地杀死人类组织样品中的白血病细胞，这一药物为改善患者的治疗带来了希望。研究人员将它称作为是一种令人兴奋的白血病治疗“新范式”。相关研究发表在《科学》（Science）杂志上。

　　

生物通报道  弗吉尼亚大学医学院的研究人员开发了一种化合物，可以延缓小鼠的白血病并有效地杀死人类组织样品中的白血病细胞，这一药物为改善患者的治疗带来了希望（延伸阅读：PNAS:让癌细胞转恶为善 ）。研究人员将它称作为是一种令人兴奋的白血病治疗“新范式”。相关研究发表在《科学》（Science）杂志上。

该化合物是通过让一种改变的细胞蛋白丧失能力来发挥作用，这一蛋白驱动了最常见的成人白血病形式——急性髓系白血病inv(16) AML。通过阻断这种蛋白，药物能够让癌细胞检测到它自身有问题然后死去，阻止了癌细胞的继续生长和扩散。实际上，这一化合物就是阻断了癌症劫持的细胞机器。

融合转录因子CBFβ-SMMHC表达于inv(16) AML，与野生型CBFβ竞争结合转录因子RUNX1，下调了RUNX1在血细胞生成中的活力，诱导了AML。当前用无选择性的细胞毒性化疗治疗inv(16) AML可取得较好的初始反应，但长期生存效应有限。

在这篇文章中，研究人员报告称开发了一种蛋白质互作抑制剂AI-10-49，它可以选择性地结合CBFβ-SMMHC，破坏它结合RUNX1。AI-10-49恢复了RUNX1的转录活性，显示出良好的药代动力学，并延缓了小鼠白血病的进程。用AI-10-49处理inv(16) AML患者原始血细胞可触发选择性死亡。

这些数据表明，直接抑制致癌CBFβ-SMMHC融合蛋白有可能是一种有效的inv(16) AML治疗方法，并为在其他癌症中进行转录因子靶向治疗提供了支持。

弗吉尼亚大学医学院分子生理学和生物物理学系研究员John H. Bushweller博士说：“我们开发的这种药物其目标是过去从未作为药物开发靶点的一类蛋白。它真的是一个新范式。这类蛋白非常的重要，它决定了许多其他蛋白的合成量，因此是改变细胞行为方式的一条独特的途经。”

这一药物值得注意的是地方是，它可以特异性地杀死癌细胞而不会影响健康细胞。Bushweller说：“这就是我们所说的靶向药物。它击中一个特定的蛋白。它不杀死许多其他的细胞类型。据我们所知，它实际上只杀伤了有着这一特殊改变蛋白的白血病细胞。”

由此，Bushweller和他的研究小组攻克了开发一种新癌症疗法面临的一个主要挑战。“当你靶向癌症中的一个突变蛋白时，你希望的是能够抑制突变的蛋白形式，而不影响仍然存在的正常蛋白质形式。就这一药物来说，我们做到了这一点。我们得到了一种抑制剂在关闭这一蛋白突变形式的同时，不会影响野生型的正常蛋白。”因此，这一研究没有显示与急性髓系白血病传统治疗药物相关的毒性和副作用。

在小鼠模型和人类患者样本中证实了这一化合物的效力后，Bushweller现在必须进一步开发它使之可以在人体开展测试。为此，Bushweller有可能会向制药公司提供这一药物的使用许可，或创立自己的公司，或是寻求美国国立卫生研究院的进一步支持。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A small-molecule inhibitor of the aberrant transcription factor CBFβ-SMMHC delays leukemia in mice

Acute myeloid leukemia (AML) is the most common form of adult leukemia. The transcription factor fusion CBFβ-SMMHC (core binding factor β and the smooth-muscle myosin heavy chain), expressed in AML with the chromosome inversion inv(16)(p13q22), outcompetes wild-type CBFβ for binding to the transcription factor RUNX1, deregulates RUNX1 activity in hematopoiesis, and induces AML. Current inv(16) AML treatment with nonselective cytotoxic chemotherapy results in a good initial response but limited long-term survival. Here, we report the development of a protein-protein interaction inhibitor, AI-10-49, that selectively binds to CBFβ-SMMHC and disrupts its binding to RUNX1. AI-10-49 restores RUNX1 transcriptional activity, displays favorable pharmacokinetics, and delays leukemia progression in mice. Treatment of primary inv(16) AML patient blasts with AI-10-49 triggers selective cell death. These data suggest that direct inhibition of the oncogenic CBFβ-SMMHC fusion protein may be an effective therapeutic approach for inv(16) AML, and they provide support for transcription factor targeted therapy in other cancers.