西安交大Science子刊发表研究新成果

　　

生物通报道  来自西安交通大学、第四军医大学等处研究人员在新研究中证实，盘状结构域受体2 (DDR2)抑制了破骨细胞生成，由此为骨质疏松症指出了一个潜在的治疗靶点。相关研究发布在3月24日的《科学信号》（Science Signaling）杂志上。

领导这一研究的是西安交通大学医学院第一附属医院的李旭（Xu Li）教授。其一直以来从事医学遗传学和肿瘤细胞的分子遗传学研究，迄今在国内外学术刊物发表论文100多篇。

骨质疏松症是由于骨代谢失衡,骨的破坏大于骨的生成,而导致骨细胞内单位体积中骨量减少(主要是钙、磷、蛋白质基质的减少)，骨组织微结构退变，骨的脆性增加，以致易于发生骨折的全身性骨骼疾病。如果不及早防治，就会带来疼痛、身高缩短、驼背、呼吸系统功能下降、甚至骨折的严重后果。作为一种全身性代谢性疾病，骨质疏松症是目前世界上发病率、病死率及保健费用消耗较大的疾病。随着人口老龄化的增长，骨质疏松不仅威胁老年人特别是妇女的健康，而且成为严重的社会问题（延伸阅读：王存玉院士Nature子刊解析骨代谢调控 ）。

DDR2属于受体型酪氨酸激酶成员，主要表达于肺、骨骼肌、心肌、肾和皮肤中。其主要配体I型、为III型和X型等胶原纤维。当DDR2与胶原配体结合后，活化自身的酪氨酸残基，导致下游信号分子的活化，介导细胞与ECM的信号转导，在多细胞生物的发育、肿瘤、关节炎、动脉粥样硬化以及肺纤维化等过程中发挥重要作用。近期的研究发现DDR2促进了成骨细胞分化及骨形成。

在这项新研究中，研究人员探究了DDR2在破骨细胞——行使骨吸收功能的细胞形成过程中的作用。他们发现尽管分化的破骨细胞有着具有催化活性的DDR2,但它们的丰度下降。过表达DD2可抑制骨基质培养物模型中破骨细胞标志物形成，破骨细胞成熟，以及破骨细胞介导的骨吸收。与之相反，通过RNA干扰抑制Ddr2则可加速小鼠中的破骨细胞分化和骨吸收。

此外，研究人员还确定了共受体Neuropilin-1 (Nrp1)是DDR2的一个互作蛋白。通过形成DDR2-Nrp1-PlexinA1复合物，DDR2促进了Nrp1与共受体PlexinA1结合，阻断了PlexinA1介导刺激破骨细胞生成。DDR2阻止了PlexinA1与受体TREM2及接头蛋白DAP12互作。

他们证实在过表达DDR2的细胞中抑制Nrp1可恢复表达破骨细胞标记物，而在DDR2沉默细胞中异位表达Nrp1可抑制诱导破骨细胞生成。在小鼠中Nrp1增强了DDR2促进成骨细胞分化和骨形成的功能。在一个卵巢切除的骨质疏松症小鼠模型中，研究人员采用腺病毒将DDR2传送至股骨减轻了骨质疏松表型。

这些结果揭示出DDR2是破骨细胞生成的抑制因子，以及成骨细胞生成的促进因子，表明提高DDR2有可能是骨质疏松症患者的一种潜在治疗策略。

（生物通：何嫱）

作者简介：

李旭，男，教授。1982年毕业于西安医学院医学系。此后，一直在西安医科大学第一附属医院、西安交通大学医学院第一附属医院工作。1986年7月至1988年9月，曾在美国加利福尼亚大学圣地亚哥医学院进修学习，获加利福尼亚大学“人类分子遗传学博士后”研究证书。1997年被评为西安医科大学首批跨世纪学科带头人，1998年获医学博士学位（病理学专业）。自86年以来，一直从事医学遗传学和肿瘤细胞分子遗传学研究。先后主持国家自然基金、卫生部、陕西省和西安市科研基金项目多项，参与国家自然基金重点项目一项。获陕西省政府科技进步二等奖两项，在国内外学术刊物发表论文100多篇，副主编、参编专著8部，培养了博士和硕士研究生20多名，并担任中国妇幼健康研究杂志主编，中华妇产科、中华医学遗传学、国际遗传学等杂志编委，2005获国务院政府特殊津贴。

生物通推荐原文摘要：

DDR2 (discoidin domain receptor 2) suppresses osteoclastogenesis and is a potential therapeutic target in osteoporosis

Osteoporosis is a disease characterized by abnormal skeletal fragility due to an imbalance in bone homeostasis. Finding therapeutic targets that promote bone formation is valuable for treating osteoporosis. Discoidin domain receptor 2 (DDR2) is a receptor tyrosine kinase that promotes the differentiation of bone-depositing cells, osteoblasts, and bone formation. We investigated the role of DDR2 in osteoclastogenesis, the formation of cells responsible for bone resorption. We found that, although differentiated osteoclasts had catalytically active DDR2, its abundance was decreased. Overexpression of DDR2 inhibited the expression of osteoclastic markers, osteoclast maturation, and osteoclast-mediated bone resorption in a culture model of bone matrix……