Science聚焦：癌症与端粒酶

两年前，两个研究小组发现TERT根本没有突变。与之相反，突变发生在控制这一基因表达的调控区域中。现在来自科罗拉多大学的研究人员追踪了从DNA到增高的RNA水平，到增高的蛋白质水平，直至增高的端粒酶水平这一突变的效应。在23个膀胱癌细胞系中通过比较有和无突变的癌细胞阐明了这一效应。

　　

生物通报道  在癌症领域，许多科学家将他们的整个研究生涯都投入到去寻找一些细胞相似点，希望有可能促成针对许多癌症的单一疗法——然而一个多层面的问题很少有机会获得单一的答案。

1997年，科学家们发现了一个他们认为是细胞不死关键原因的基因。端粒酶逆转录酶（TERT）是端粒酶的催化亚单位。尽管细胞永生听起来不错，但实际上它是癌性肿瘤在癌症患者体内生长和繁殖的方式。

在上世纪90年代末，TERT是否是致癌基因是一个尚未解答的问题。科学家们在接下来的十年时间里一直在搜寻激活它的突变，却没人能够找到TERT突变。两年前，两个研究小组发现TERT根本没有突变。与之相反，突变发生在控制这一基因表达的调控区域中，这些突变出现在黑色素瘤、脑癌、肝癌和膀胱癌等许多癌症中（延伸阅读：两篇Science论文：“垃圾”DNA与癌症 ）。

科罗拉多大学BioFrontiers研究所主任说：“就在那时我意识到我们应投入实验室中所有的工具和专业知识来了解这些突变背后的机制。我们实验室与科罗拉多大学Anschutz医学院的合作者们一起，追踪了从DNA到增高的RNA水平，到增高的蛋白质水平，直至增高的端粒酶水平这一突变的效应。我们在23个膀胱癌细胞系中通过比较有和无突变的癌细胞阐明了这一效应。”

Cech证实这些启动子突变与高水平的mRNA、TERT蛋白、端粒酶酶活性以及端粒长度相关。他将研究小组的成果发布在了近期的《科学》（Science）杂志上。

膀胱癌细胞系是在Anschutz医学院获得，Cech研究小组和同事们采用这些细胞系，是因为它们的细胞运作方式适用于各种不同的癌症。膀胱癌本身就是个不小的威胁。根据美国国立卫生院的报道，仅2014年这种癌症就导致1.5万多人死亡，同年确诊了近7.5万新增病例。治疗这种癌症并不容易，其包括一些联合化疗、细菌生物疗法或完全切除膀胱。

这一研究小组与科罗拉多大学的两个学院合作，从Anschutz医学院获得了独特的膀胱癌细胞系。Cech实验室还采用一种方法检测了细胞内的TERT蛋白质分子数量以及酶活性的微小改变。

利用这些工具，该研究小组突破当前的技术限制测量了细胞内的分子变化。计算机分析数据进一步证实了研究结果：高端粒酶水平可以预测患者的膀胱癌是致命的还是不致命。在未来的某个时候，医生们或许可以检测癌症患者中端粒酶的活性，根据癌症的严重程度来开出治疗计划。利用这一技术，端粒酶可成为某些癌症的一个生物标记物，Cech希望他的研究将为医疗诊断公司开发一种可以在医生办公室很容易使用的测试提供所需的知识。

“我们希望这项研究将推动制药公司去寻找一些端粒酶抑制剂，延缓癌症及将它改变为一种更加可治疗的形式。我们还很有兴趣想看看，这一研究是否适用于其他的癌症类型，这将为采用一种药物来影响许多不同种类的癌症创造一个机会，”Cech说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

TERT promoter mutations and telomerase reactivation in urothelial cancer

Reactivation of telomerase, the chromosome end–replicating enzyme, drives human cell immortality and cancer. Point mutations in the telomerase reverse transcriptase (TERT) gene promoter occur at high frequency in multiple cancers, including urothelial cancer (UC), but their effect on telomerase function has been unclear. In a study of 23 human UC cell lines, we show that these promoter mutations correlate with higher levels of TERT messenger RNA (mRNA), TERT protein, telomerase enzymatic activity, and telomere length. Although previous studies found no relation between TERT promoter mutations and UC patient outcome, we find that elevated TERT mRNA expression strongly correlates with reduced disease-specific survival in two independent UC patient cohorts (n = 35; n = 87). These results suggest that high telomerase activity may be a better marker of aggressive UC tumors than TERT promoter mutations alone.