Nature医学：用CRISPR模拟癌症

　　

生物通报道：结直肠癌是临床上常见的一种消化道恶性肿瘤，在美国等发达国家发病率特别高。就国内而言，结直肠癌的发病率目前处于第三位，而且其发病率还在逐步上升。造成结直肠癌患者死亡的首要原因是，癌症的侵袭和转移。

结直肠癌的发展始于一种良性肿瘤的形成（腺瘤）。据估计，在五十岁以上的人群中，30%-50%会长出腺瘤。这种良性瘤或息肉属于癌症前期的病变，一旦它们进一步累积遗传突变就会发展成为结直肠癌。

人们发现，涉及WNT、MAPK、TGF-β、TP53和PI3K通路的编码基因在结直肠癌中频频发生突变。这些通路能影响肠道干细胞巢（niche）的信号传导，但人们并不清楚相关突变对结直肠癌发展的具体贡献。

Keio大学的研究团队建立了源自正常肠道上皮的类器官，并用CRISPR系统向其中引入了多个突变。这项发表在Nature Medicine杂志上的研究，为人们展示了“驱动”通路发生突变对结直肠癌侵袭性的影响。

细菌为了与病毒或入侵核酸进行斗争，演化出了许多防御机制，以CRISPR为核心的适应性核酸免疫系统就是其中之一。在CRISPR和CRISPR相关蛋白（Cas）的帮助下，细菌可以在小RNA分子的引导下，靶标和沉默入侵者的遗传信息。近年来，CRISPR系统已经成为了炙手可热的基因编辑工具，掀起了一股全球性的基因组编辑热潮。（延伸阅读：张锋Nature发表重要突破：用 CRISPR启动基因）

研究人员通过CRISPR系统引入了肿瘤抑制基因APC、SMAD4和TP53突变，以及癌基因KRAS和PIK3CA突变。他们发现，表达全部五种突变的类器官，不依赖干细胞巢的因子就能在体外生长，而且移植到小鼠肾包膜下会形成肿瘤。

进一步研究表明，这种类器官注射到小鼠脾脏之后会发生微转移（含有休眠的肿瘤起始细胞），但癌细胞并不能在肝脏站稳脚跟。而源自人类腺瘤的类器官（染色体不稳定）在移植后会形成大的转移集落。

这项研究指出，“驱动”通路突变可以在肿瘤微环境中维持干细胞，但结直肠癌的侵袭性行为还需要更多的分子损伤。

 

生物通编辑：叶予

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