细胞凋亡领域大牛袁钧瑛Cell子刊发表新成果

　　

生物通报道  来自中科院上海有机化学研究所、哈佛医学院的研究人员证实在多发性硬化症中坏死性凋亡（necroptosis，又称程序性坏死）被激活，由此指出了多发性硬化症的一个潜在治疗策略。研究结果发布在3月19日的《Cell Reports》杂志上。

现任职于中科院上海有机化学研究所和哈佛医学院的袁钧瑛（Junying Yuan）教授是这篇论文的通讯作者。袁钧瑛教授多年从事于细胞凋亡机制的研究，是世界细胞凋亡研究领域的开拓者之一，并是世界上第一个细胞凋亡基因的发现者。该发现为世界细胞凋亡研究领域奠定了研究基础，引发了世界上众多的实验室从不同的角度开始对细胞凋亡进行系统的研究，也为她当时的研究生导师Horvitz教授获得2002年的诺贝尔奖做出了重要贡献。

多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，它可以导致大脑和脊髓白质局部炎症性脱髓鞘及轴突变性，造成患者不可逆的神经功能障碍。少突胶质细胞（oligodendrocyte，OLs）是中枢神经系统的髓鞘形成细胞，能够包绕轴突形成髓鞘介导神经元信息快速传导。在多发性硬化症、脑性瘫痪和其他髓鞘病患者中,少突胶质细胞受到严重破坏。尽管研究人员已对多发性硬化症开展了广泛的研究，对于少突胶质细胞死亡的潜在机制仍不清楚。防止少突胶质细胞死亡或可阻止髓鞘脱失，抑制轴突变性。

肿瘤坏死因子α (TNF-α)是一个重要的促炎细胞因子，在多发性硬化症患者活动病灶、血清及脑脊液(CSF)中TNF-α升高与病损的严重程度及疾病进程相关联。TNF-α诱导的少突胶质细胞死亡在形态学上与坏死相似，并且没有caspase激活。但目前尚不清楚这一过程发生的机制。

RIPK1是TNF-α激活的TNFR1信号的一个重要介质。在TNFR1下游，caspase-8的激活受到细胞FLICE抑制蛋白cFLIPL的负调控。Caspase-8介导的凋亡与RIPK1调控的坏死性凋亡呈一种对立关系；当缺乏caspase-8时，RIPK1可通过其激酶活性介导坏死性凋亡。RIPK1通过RIPK3互作诱导其磷酸化，形成包含RIPK1/RIPK3的一个复合物（复合物IIb），这对于诱导坏死性凋亡的至关重要。激活的RIPK3转而磷酸化假激酶MLKL，诱导其寡聚化并插入到质膜中，由此引发坏死性凋亡（延伸阅读：厦大韩家淮院士Nature子刊发表程序性坏死研究新发现 ）。

在这篇文章中研究人员提供了证据，证实在人类多发性硬化症病理样本中caspase-8激活缺陷，坏死性凋亡的标志性介质RIPK1、RIPK3和MLKL均被激活。此外，他们还通过这些病理标本证实多发性硬化症与阿尔茨海默氏症、帕金森病及亨廷顿氏病等其他一些神经退行性疾病具有共同的特征：不溶性蛋白质组增高。在两个多发性硬化症动物模型及培养物中，研究人员证实坏死性凋亡介导了TNF-α诱导的少突胶质细胞变性，抑制RIPK1可防止少突胶质细胞死亡。

这些研究结果证实了坏死性凋亡与多发性硬化症有关联，靶向坏死性凋亡有可能为治疗干预这一疾病提供了一个少突胶质细胞保护策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Activation of Necroptosis in Multiple Sclerosis

Multiple sclerosis (MS), a common neurodegenerative disease of the CNS, is characterized by the loss of oligodendrocytes and demyelination. Tumor necrosis factor α (TNF-α), a proinflammatory cytokine implicated in MS, can activate necroptosis, a necrotic cell death pathway regulated by RIPK1 and RIPK3 under caspase-8-deficient conditions. Here, we demonstrate defective caspase-8 activation, as well as activation of RIPK1, RIPK3, and MLKL……

作者简介：

袁钧瑛

1982年本科毕业于复旦大学生物系，1989年美国哈佛大学获神经学博士学位，1992-2000，在美国哈佛大学任助理教授，副教授和终身教授，2007年入选美国艺术和科学院院士，2010年入选美国科学促进会会士，2011年入选中组部顶尖****。袁钧瑛教授多年从事于细胞凋亡机制的研究，是世界细胞凋亡研究领域的开拓者之一，并是世界上第一个细胞凋亡基因的发现者。该发现为世界细胞凋亡研究领域奠定了研究基础，引发了世界上众多的实验室从不同的角度开始对细胞凋亡进行系统的研究，也为她当时的研究生导师Horvitz教授获得2002年的诺贝尔奖做出了重要贡献。袁钧瑛教授也研究了Caspase在调节急性和慢性神经退行性病变中的作用，发现了一些可以调控细胞凋亡通路中一些关键蛋白，以及它们之间相互作用的小分子抑制剂。袁钧瑛教授还首次发现并定义了necropotosis这一细胞死亡现象并对其机制加以阐述。此外，她在细胞死亡和细胞自吞噬的小分子抑制剂的工作也吸引了一些国际生物制药公司的极大兴趣，目前正在进行紧密的合作，以发展出治疗肿瘤和神经退行性疾病的新药。袁钧瑛教授的研究工作多发表在《科学》，《自然》，《细胞》等国际一流杂志上，是国际学术界公认的细胞死亡研究领域里的权威，曾获得各种国际奖项和荣誉11项，曾被诺贝尔奖委员会多次邀请做专题讲座。

研究方向：
主要研究领域为细胞凋亡机制的研究，细胞凋亡是一种由基因程序化调控的细胞自杀机制，是一个基本的生命现象。它在生物发育和机体动态平衡的过程中起至关重要的作用。细胞凋亡与许多疾病，如神经退化、肿瘤、炎症等的发生密切相关。袁钧瑛教授的研究工作为细胞凋亡的研究领域做出过重大贡献；这些工作可分为三个部分：第一部分是世界首次从线虫中发现和克隆了调控细胞凋亡的基因Ced-3 和Ced-4；第二部分的工作是发现和克隆了人的第一个细胞凋亡基因Caspase-1；第三部分的工作是发现Caspase-11 在脑缺血和炎症反应中的作用；caspase-12 在内质网功能障碍所诱导的细胞凋亡中的功能；多聚谷氨酸诱导细胞凋亡的机制；以及肿瘤细胞逃避细胞凋亡机制的机理。