中国农大等发现结肠癌的新元凶

最近，中国农业大学和宾夕法尼亚大学的一组研究人员，发现了结肠癌的一个新元凶——一种称为MSI2的蛋白质。他们的研究结果，为结直肠癌的干预治疗提供了新靶点，并增强了我们对于癌症发生、发展复杂性的认识。相关研究结果发表在三月十六日的《自然通讯》（Nature Communications）。

　　

生物通报道：结肠癌是一种严重的疾病，是全球癌症相关死亡的一个首要原因，其死亡人数正在上升，从1990年的5万到2010年70万。尽管科学家们对推动并促成这种疾病的遗传突变有了越来越多的认识，但是这个数字仍然呈增长势头。最近，中国农业大学和宾夕法尼亚大学的一组研究人员，发现了该疾病的一个新元凶——一种称为MSI2的蛋白质。

他们的研究结果，为结直肠癌的干预治疗提供了新靶点，并增强了我们对于癌症发生、发展复杂性的认识。对MSI2进一步研究，可能有助于解释“为什么该疾病可以在沉寂了多年之后重新复发”。

本文通讯作者分别是中国农业大学生物学院副教授于政权和宾夕法尼亚大学兽医学院动物生物学系助理教授Christopher lengner。相关研究结果发表在三月十六日的《自然通讯》（Nature Communications）。延伸阅读：中美学者：驱使癌细胞改变状态的蛋白。

Lengner教授的研究一直集中在“干细胞如何能够分化成多种类型的细胞”，这种能力被称为干细胞效力。他实验室的工作与一些癌症研究一致，认为一群所谓的癌症干细胞负责维持体内的肿瘤（一旦肿瘤建立），正如正常的干细胞负责我们健康细胞的不断更新和维持。

在早期的研究中，Lengner和Kharas发现，RNA结合蛋白（称为MSI2）对支持造血干细胞的效力发挥了作用。有研究发现，这种蛋白质在血液肿瘤中也是高度活跃的。然而，不同于其他已得到确认的基因——当发生突变时可导致肿瘤的形成增加，MSI2基因本身在肿瘤中并不直接突变。相反的，随着癌症的进展，正常的、完整的基因变得高度活跃。

当MSI2是活跃时，该蛋白质可促发癌症，但不是通过改变RNA制造蛋白质的能力来改变基因的表达。因此，直到现在，用传统的研究方法无法检测MSI2，这些方法主要旨在确定DNA序列中的突变和基因表达模式的变化。

相反，在当前的工作中，该研究小组进行分析，以寻找在癌组织（而不是正常组织）中高表达的RNA转录本。他们发现，MSI2的过度表达是结肠癌肿瘤的一个共同特点。此外，当他们检测缺乏APC（一个关键蛋白，当失去的时候，可引起结肠癌风险激增）的小鼠时，发现这些动物有高水平的MSI2表达。

接下来，他们使用结直肠癌细胞株，实验性地阻断MSI2的活动，发现肿瘤的生长被强烈抑制，这是MSI2促进肿瘤生长的另一个标志。

然后，研究人员使用动物模型来探究MSI2在整个生物体中的表现。他们饲养小鼠，诱导肠道MSI2的过度表达，发现小鼠看起来与已经缺失APC的小鼠很相似；小鼠的细胞失去了分化的能力，动物在三天或四天内死亡。

Lengner说：“发现这样一种引人注目的表型，真的很不寻常。”

这些小鼠的RNA转录本模式与缺乏APC的小鼠几乎相同，但带不直接影响APC的水平，这表明MSI2作用于APC的下游。他们还发现，MSI2似乎作用于一个分子通路，独立于另一个由APC缺失而激活的关键致癌途径，称为Wnt /β-catenin信号通路。

Lengner说：“过去15年来的教条是：结直肠癌是由触发β-catenin活化的APC缺失引发的，转而促使干细胞的分裂失控。但最近有证据表明，虽然β-catenin是APC缺失下游的一个重要抑癌基因，APC缺失不是仅仅是导致肿瘤形成的唯一途径。根据我们的结果，我们认为APC损失下游的MSI2激活，可驱动这一干细胞代谢活化，并阻断体干细胞分化。”

为了弄清MSI2是如何做到这一点的，Lengner和同事们研究了肠内壁细胞中MSI2（本身是一个RNA结合蛋白）结合的所有RNA转录本。特别有趣的是，他们发现，MSI2结合几个肿瘤抑制基因，其中一个是PTEN——著名的肿瘤抑制基因，它的缺失可促进许多组织中的肿瘤进展。

进一步的实验证实，MSI2通过抑制Pten和其他机制，通过一个蛋白复合物（称为mTORC1）促进细胞代谢的激活。

Lengner说：“通常mTORC1复合物是通过营养物质的可用性和生长因子的存在而紧密调控的，帮助细胞生成细胞分裂时新细胞形成所需的构建模块。在大肠癌的情况下，通过MSI2不断激活mTORC1，可使癌细胞能够不断产生新细胞形成所需的材料，从而促使生长失控，最终导致侵袭性肿瘤的形成。”

Lengner指出，靶定mTORC1的药物已经存在，可以与靶定Wnt /β-catenin通路的治疗方法相结合，来更好地治疗结直肠癌。

这也可能会带来一条新的、有效的癌症治疗方法。Lengner和同事们也检测了休眠肿瘤干细胞在维持癌症和导致明显缓解后复发中的作用。

Lengner表示：“这真正是我们的目标，探讨MSI2是否在那些休眠干细胞的控制过程中发挥作用，并可能使癌症仍然隐藏在身体里。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Transformation of the intestinal epithelium by the MSI2 RNA-binding protein
Abstract: The MSI2 RNA-binding protein is a potent oncogene playing key roles in haematopoietic stem cell homeostasis and malignant haematopoiesis. Here we demonstrate that MSI2 is expressed in the intestinal stem cell compartment, that its expression is elevated in colorectal adenocarcinomas, and that MSI2 loss-of-function abrogates colorectal cancer cell growth. MSI2 gain-of-function in the intestinal epithelium in a drug-inducible mouse model is sufficient to phenocopy many of the morphological and molecular consequences of acute loss of the APC tumour suppressor in the intestinal epithelium in a Wnt-independent manner. Transcriptome-wide RNA-binding analysis indicates that MSI2 acts as a pleiotropic inhibitor of known intestinal tumour suppressors including Lrig1, Bmpr1a, Cdkn1a and Pten. Finally, we demonstrate that inhibition of the PDK–AKT–mTORC1 axis rescues oncogenic consequences of MSI2 induction. Taken together, our findings identify MSI2 as a central component in an unappreciated oncogenic pathway promoting intestinal transformation.