PNAS:让癌细胞转恶为善

　　

生物通报道  在实验室中获得一次偶然的观察发现后，斯坦福大学医学院的研究人员找到了一种可让危险的白血病细胞成熟为无害的免疫细胞——巨噬细胞的方法。这些研究结果发布在3月16日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

论文的资深作者、医学助理教授Ravi Majeti说，携带费城染色体的B细胞急性淋巴细胞白血病是一种尤其具有侵袭性的癌症，其预后不良。因此找到一种潜在的治疗方法特别令人感到兴奋。

Majeti和同事们从患者处收集了白血病细胞，试图在培养板中维持细胞的存活，由此得到了一个重要的研究发现。Majeti说：“我们采用了一切的方法来帮助它们存活。”

不寻常的转变

论文的主要作者、博士后学者Scott McClellan说，他发现培养物中的一些癌细胞改变了形状和大小，变得看起来像巨噬细胞。然而Majeti并不清楚细胞发生改变的原因直至他想起一篇旧论文，那篇文章证实了当暴露于某些转录因子之下时，早期的小鼠B细胞祖细胞可被迫转变为巨噬细胞。

Majeti说：“B细胞白血病细胞在很多方面表现为是一群被迫处于一种未成熟状态的祖细胞（延伸阅读：Science医学：细胞疗法根除癌症传新捷报）。”因此，他和McClellan以及论文的另一位主要作者、博士生Christopher Dove一起完成了更多的实验，证实了数年前改变小鼠祖细胞命运的这种方法可用于将这些人类癌细胞转变为巨噬细胞，巨噬细胞可以吞噬和消化癌细胞及病原体。

Majeti和同事们希望当癌细胞变为巨噬细胞时，将不仅是中和癌细胞，还可以真正帮助对抗癌症。就像猎犬的主人让狗嗅闻与他想追踪的人或动物相关的物品一样，巨噬细胞可以向其他的免疫细胞呈递可识别的一些异常细胞片段使得它们能够启动攻击。“由于这些巨噬细胞来自于癌细胞，它们携带着一些可以辨别癌细胞的化学信号，使得更有可能对癌症发动免疫攻击，”Majeti说。

希望开发出一种治疗方法

下一步研究人员将看看能否找到一种药物来推动相同的反应，其有可能为开发出新的白血病疗法奠定基础。有一个这种疗法的前例。维甲酸常被用来治疗急性早有粒细胞白血病。在这种情况下，维甲酸将癌细胞转变成为了成熟细胞——粒细胞。这种治疗是唯一确立的、促使癌细胞成熟（分化）的治疗方法，而全世界的研究者们希望找到更多这样的治疗方法。Majeti说：“人们对癌症的分化疗法抱有极大的兴趣。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Reprogramming of primary human Philadelphia chromosome-positive B cell acute lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrophages

BCR–ABL1+ precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia (BCR–ABL1+ B-ALL) is an aggressive hematopoietic neoplasm characterized by a block in differentiation due in part to the somatic loss of transcription factors required for B-cell development. We hypothesized that overcoming this differentiation block by forcing cells to reprogram to the myeloid lineage would reduce the leukemogenicity of these cells. We found that primary human BCR–ABL1+ B-ALL cells could be induced to reprogram into macrophage-like cells by exposure to myeloid differentiation-promoting cytokines in vitro or by transient expression of the myeloid transcription factor C/EBPα or PU.1. The resultant cells were clonally related to the primary leukemic blasts but resembled normal macrophages in appearance, immunophenotype, gene expression, and function. Most importantly, these macrophage-like cells were unable to establish disease in xenograft hosts, indicating that lineage reprogramming eliminates the leukemogenicity of BCR–ABL1+ B-ALL cells, and suggesting a previously unidentified therapeutic strategy for this disease. Finally, we determined that myeloid reprogramming may occur to some degree in human patients by identifying primary CD14+ monocytes/macrophages in BCR–ABL1+ B-ALL patient samples that possess the BCR–ABL1+ translocation and clonally recombined VDJ regions.