南开大学科学伉俪Cancer Res解析癌相关非编码RNA

　　

生物通报道  来自南开大学的研究人员证实，一种叫做HULC的长链非编码RNA介导了肝癌细胞中异常的脂质代谢。研究论文发表在3月1日的《癌症研究》（Cancer Research）杂志上。

南开大学生命科学学院的张晓东（Xiaodong Zhang）教授与叶丽虹（Lihong Ye）教授夫妇是这篇论文的共同通讯作者。张晓东教授的主要研究领域包括RNA结构与功能；肿瘤分子生物学，开展乙肝病毒致癌分子机制和乳腺癌转移分子机制研究；筛选抗肿瘤药物。叶丽虹教授的研究方向是肿瘤发生、发展和转移的分子机制；抗肿瘤药物筛选。

人类基因组中，参与编码蛋白的RNA仅占1/5，而4/5的转录子是非编码RNA（noncoding RNA，ncRNA）。长链非编码RNA（long non coding RNA，LncRNA）是一类在基因组转录中不参与编码蛋白、长度超过200个核苷酸的转录产物，具备多种生物学功能并在各种生物进程中发挥重要作用：如染色质修饰、转录、翻译、剪接、表观遗传学调控等（延伸阅读：中山大学宋尔卫教授Cancer cell揭示抑癌非编码RNA）。

越来越多的证据显示，肝癌中多种LncRNA表达水平发生了变化，并具有重要作用。目前研究发现与肝癌相关的lncRNAs包括有H19、MALAT1、UCA1、uc.338、MEG3、HULC和HEIH。尽管研究证实了HULC在原发性肝癌和结肠癌的肝转移癌组织中高表达，但目前对于它的功能及作用机制仍有待进一步地阐明。

在这篇文章中，研究人员探讨了一种假说：HULC通过支持肝癌细胞中异常的脂质代谢促进了恶性肿瘤形成。通过实验证实HULC通过激活长链脂酰CoA合成酶ACSL1介导了肝癌中的脂质代谢异常。对组织芯片进行免疫组化分析结果显示，大约77% (180/233)的肝癌样本为ACSL1阳性。对60个肝癌病例进行实时PCR分析，结果表明HULC mRNA水平与ACSL1水平呈正相关。

进一步的机制调查证实，HULC上调了转录因子PPARA，转而激活了肝癌细胞中的ACSL1启动子。HULC还通过引起miR-9启动子CpG岛甲基化，抑制了miR-9靶向PPARA mRNA。他们还通过体内外实验证实HULC能够促进脂肪生成，由此刺激了细胞内甘油三酯和胆固醇累积。引人注目的是，ACSL1过表达生成的胆固醇足以促进肝癌细胞的增殖。此外，他们证实加入胆固醇可通过一个与维甲酸受体RXRA相关的正反馈环上调HULC表达。RXRA激活了HULC的启动子。

由此，研究人员提出HULC在肝癌细胞中是充当了癌基因，通过一个与miR-9、PPARA和ACSL1相关的信号通路导致了脂质代谢异常，一个与胆固醇和RXRA相关的前馈信号通路可提高ACSL1来推动HULC信号。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Long Noncoding RNA HULC Modulates Abnormal Lipid Metabolism in Hepatoma Cells through an miR-9–Mediated RXRA Signaling Pathway

HULC is a long noncoding RNA overexpressed in hepatocellular carcinoma (HCC), but its functional contributions in this setting have not been determined. In this study, we explored the hypothesis that HULC contributes to malignant development by supporting abnormal lipid metabolism in hepatoma cells. HULC modulated the deregulation of lipid metabolism in HCC by activating the acyl-CoA synthetase subunit ACSL1……

作者简介：

张晓东

现任南开大学生命科学学院教授，博士生导师，分子生物学研究所肿瘤研究室主任,中组部国家“****”入选者。研究领域：RNA结构与功能；肿瘤分子生物学，开展乙肝病毒致癌分子机制和乳腺癌转移分子机制研究；筛选抗肿瘤药物。目前，已获得国家发明专利2项。回国后在国内外学术刊物上共发表论文90余篇，其中SCI论文70余篇 (影响因子累计大于240）,影响因子大于10的3篇，大于5的13篇。荣获2013年度中国抗癌协会科技奖二等奖、国家科技进步奖二等奖、陕西省科技进步奖一等奖。

叶丽虹

现任南开大学及天津市特聘教授，中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会委员，国家863计划和自然科学基金等项目评审专家。研究方向：1.肿瘤发生、发展和转移的分子机制；2.抗肿瘤药物筛选。迄今在PNAS和JBC等国际权威杂志上共发表学术论文138篇，其中发表论著102篇（SCI论文58篇，IF大于200）。在美国Nova科学出版社出版专著2部,参编学术专著3部；申请国家发明专利13项，获得国家发明专利2项。