Nature重大突破：创新性癌症免疫疗法

　　

生物通报道  在由杜克大学癌症研究所领导的一项研究中，研究人员开发了一种创新方法利用破伤风加强剂来刺激免疫系统增强了一种疫苗疗法对于致命性脑肿瘤的效力，显著改善了患者的生存。

在发表于3月11日《自然》（Nature）杂志上的论文中，研究人员不仅呈送了一个小型、随机、盲法试验中患者的生存数据，他们还详细描述了破伤风预处理技术是如何发挥作用的，为增强在最致命形式的脑癌中显示出应用前景的树突状细胞免疫疗法提供了一个路线图。

论文的资深作者、杜克大学癌症中心神经外科主任John Sampson博士说：“胶质母细胞瘤患者通常只能存活一年多的时间，然而在接受免疫治疗的患者中有一半在确诊后可以生存大约5年或更长的时间，因此这些研究结果远景可观、意义深远（延伸阅读：鲍仕登教授Nature子刊肿瘤干细胞研究新发现）。”

早些时候研究人员针对包含巨细胞病毒（CMV）的胶质母细胞瘤开展了研究，由于周围的脑组织中不存在CMV，它为免疫疗法构建了一个天然的靶标。新研究就是建立在这些早期研究结果的基础之上。

这样的靶向疗法利用的是树突状细胞，它训练了免疫系统对特定的病原体做出反应。杜克大学的研究人员开发了一种程序来提取白细胞，诱导树突状细胞生长，并给它们负载上病毒抗原。

研究人员将武装着这些行军装备的树突状细胞注入回癌症患者体内，随后它们去到了淋巴结，向免疫战斗细胞发出搜索并攻击负载CMV肿瘤的信号。

尽管这种免疫疗法能够很好地发挥效用，但研究人员还想寻求另外的一些收益。因此，他们开始寻找一种方法在输注树突状细胞之前让免疫系统进入到高度警戒状态。他们选择了注射破伤风/白喉类毒素来刺激淋巴结中的淋巴细胞部队。作为获得批准的一种临床疫苗破伤风/白喉类毒素可广泛获取且安全。

在一项小型人类研究中，他们招募了12名脑肿瘤患者，一半人被随机分配接种破伤风加强剂，另一半人接受安慰剂注射。第二天，两组患者均给予树突状细胞免疫治疗。研究人员并不清楚患者接受了哪种治疗。

相比于只接受树突状细胞治疗的患者，随机接受破伤风注射的患者从预处理开始的生存期显著延长，相比于对照组的11.6个月，接受破伤风注射的患者中一半人生存了51-101个月。来自破伤风组的一名患者在治疗8年后都没有任何的肿瘤生长，仍然存活。

论文的共同通讯作者的共同主要作者、佛罗里达大学脑肿瘤免疫治疗项目主任Duane A. Mitchell博士说：“这些研究结果不仅改善了针对胶质母细胞瘤患者的树突状细胞疫苗，对于其他癌症的免疫靶向治疗也将产生潜在相关影响。我们正在继续从事大规模的验证研究，这些数据和未来的实用性极大地激励了我们。”

研究人员利用一些小鼠研究追踪了这种免疫疗法起作用的机制。他们确定了一个叫做CCL3的免疫信号蛋白的新作用。以往已知CCL3介导了其他的免疫活性，但却未将它与促进树突状细胞迁移至淋巴结关联起来。研究人员发现这一蛋白不仅在注射位点，并且在全身起作用。

“给予破伤风毒素的小鼠以及我们的患者CCL3均增高，这一事实促使我们去调查了CCL3蛋白在这一机制中的作用，转而揭示出CCL3以及破伤风加强治疗引起的免疫回忆反应协同作用是促进我们疫苗迁移的必要条件，”共同主要作者、杜克大学的Kristen A. Batich说。

Sampson说：“尽管树突状细胞疫苗在包括胶质母细胞瘤在内的一些晚期癌症患者的治疗中显示出了一些前景，还没有充分地了解这一过程的动态。我们的研究工作确定了通过一种免疫互作，对于一种抗原——破伤风的回忆反应可以影响加载不同抗原（CMV）的树突状细胞的迁移能力。”

研究人员计划开展一项新研究确定是否可以利用成功的树突状细胞迁移来作为患者生存的一个预后指标。

“我们的研究表明，通过用破伤风加强剂来预处理疫苗接种位点，可大大促进树突状细胞迁移至淋巴结，这似乎提高了抗肿瘤反应并延长了生存期，”Batich说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Tetanus toxoid and CCL3 improve dendritic cell vaccines in mice and glioblastoma patients

After stimulation, dendritic cells (DCs) mature and migrate to draining lymph nodes to induce immune responses1. As such, autologous DCs generated ex vivo have been pulsed with tumour antigens and injected back into patients as immunotherapy. While DC vaccines have shown limited promise in the treatment of patients with advanced cancers2, 3, 4 including glioblastoma5, 6, 7, the factors dictating DC vaccine efficacy remain poorly understood. Here we show that pre-conditioning the vaccine site with a potent recall antigen such as tetanus/diphtheria (Td) toxoid can significantly improve the lymph node homing and efficacy of tumour-antigen-specific DCs. To assess the effect of vaccine site pre-conditioning in humans, we randomized patients with glioblastoma to pre-conditioning with either mature DCs8 or Td unilaterally before bilateral vaccination with DCs pulsed with Cytomegalovirus phosphoprotein 65 (pp65) RNA. We and other laboratories have shown that pp65 is expressed in more than 90% of glioblastoma specimens but not in surrounding normal brain9, 10, 11, 12, providing an unparalleled opportunity to subvert this viral protein as a tumour-specific target. Patients given Td had enhanced DC migration bilaterally and significantly improved survival. In mice, Td pre-conditioning also enhanced bilateral DC migration and suppressed tumour growth in a manner dependent on the chemokine CCL3. Our clinical studies and corroborating investigations in mice suggest that pre-conditioning with a potent recall antigen may represent a viable strategy to improve anti-tumour immunotherapy.