Nature：是谁触动了免疫应答的扳机

　　

生物通报道  在每个细胞中都存在着成千上万的线粒体DNA (mtDNA)分子，众所周知它们在将食物和氧气转换为能量的过程中发挥了至关重要的作用。而现在来自耶鲁大学的研究人员发现了mtDNA与先天免疫反应之间一种出乎意料的关系。这项研究在线发布在2月2日的《自然》（Nature）杂志上。

线粒体是细胞的能量转换系统，在细胞合成、物质转运及信息传递中起重要作用。线粒体存在于哺乳动物及人类的真核细胞内，代谢旺盛的脏器、组织和细胞含量较多。每个线粒体含有3～10个mtDNA分子。mtDNA未受组蛋白保护，易受氧自由基袭击及某些药物副反应损伤，所以脆弱易损。由于mtDNA不具有核校读作用故错误率高，其突变率是细胞核DNA的10～100倍，随增龄等因素又使mtDNA突变累积，线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)能力降低，细胞产生ATP的量越来越少，这是发生衰老和疾病的基础。

先天免疫是指机体对进入体内的抗原物质的一种无选择性排斥、清除功能。这是生物体在种系发育的长期过程中逐渐建立起来的一系列天然保护能力，是人体对抗入侵病原体的第一道防线（延伸阅读：浙江大学徐平龙教授Cell子刊揭示免疫调控新机制 ）。

耶鲁大学研究小组及阿尔伯塔大学、华盛顿大学医学院的合著者们，是在检测小鼠mtDNA“应激”（即疾病和衰老通常发生的损伤）模型时获得这一研究发现的。研究者们操控这一特异的小鼠模型缺失了支持正常mtDNA稳定性的一个基因。结果他们看到了一种抗病毒反应。

耶鲁大学医学院病理学及遗传学教授Gerald Shadel说：“这一干扰素反应让我们感到很惊讶，这是人体在遭到病原体感染时才会看到的现象。我们的细胞看起来就像是受到了病毒的感染，但实际并不存在病毒。”

在不存在病毒的情况下出现的这一出人意料的抗病毒活性，有可能为我们指出了研究人类疾病的新领域。Shadel说：“线粒体与在一些自身免疫性疾病中所看到的炎症病理学之间存在关联，这很容易被人们所接受。炎症可推动一些常见疾病和衰老，而这项研究为我们指出了一个新的炎症源头。”

研究人员还测试了某些病毒，如单纯疱疹病毒(HSV)对于mtDNA和抗病毒反应的影响。他们发现在感染过程中HSV实际上攻击了mtDNA，使mtDNA遭受压力或失稳定是细胞感知并响应感染的一个正常的、必要的组成部分。

Shadel和研究的第一作者、耶鲁大学博士后研究人员Phillip West，计划在一些衰老及人类疾病研究中更深入地探究这些现象。Shadel解释说：“我们发现了一条通往抗病毒、促炎性状态的信号通路。我们想知道是否是mtDNA失稳定触动了这些信号通路，导致了疾病和衰老相关病理学。”癌症是Shadel和他的团队打算应用这一新知识的第一个研究领域。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Mitochondrial DNA stress primes the antiviral innate immune response

Mitochondrial DNA (mtDNA) is normally present at thousands of copies per cell and is packaged into several hundred higher-order structures termed nucleoids1. The abundant mtDNA-binding protein TFAM (transcription factor A, mitochondrial) regulates nucleoid architecture, abundance and segregation2. Complete mtDNA depletion profoundly impairs oxidative phosphorylation, triggering calcium-dependent stress signalling and adaptive metabolic responses3. However, the cellular responses to mtDNA instability, a physiologically relevant stress observed in many human diseases and ageing……