厦门大学Nature子刊发表癌症研究新成果

　　

生物通报道  来自厦门大学的研究人员在新研究中证实，Yap整合Hippo信号及未折叠蛋白反应（UPR）阻止了肝脏过度生长及肿瘤发生。这一重要的研究发现发表在2月19日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

厦门大学生命科学学院的周大旺（Dawang Zhou）教授以及陈兰芬（Lanfen Chen）教授是这篇论文的共同通讯作者。两位教授均主要从事Hippo信号通路研究。

Hippo信号通路是几年前发现的一个信号转导通路，在进化过程中非常保守，在多细胞动物果蝇、小鼠、哺乳动物中都存在Hippo。最早研究人员在果蝇中就发现Hippo信号传导路径是调节细胞大小，器官体积的主要信号通路，之后又有研究证明这条信号通路还调控了干细胞自我更新及组织再生，特别是与人类的肿瘤发生密切相关（延伸阅读：同济大学首席科学家PNAS解析致癌信号通路）。

Yap是Hippo信号通路下游的主要效应因子,从果蝇到哺乳动物高度保守。Yap能够进入细胞核,与核内的转录因子相互结合,启动下游靶基因的转录，促进器官生长。近年来的研究发现，Yap的异常表达与胃癌、肺癌等多种癌症息息相关。

对真核细胞来说，内质网（ER）承担着新生蛋白质的合成、折叠、修饰和转运。另外，内质网也是脂质合成和细胞内钙库的主要部位。各种生理和病理因素如缺血缺氧、营养剥夺、内质网钙离子缺失、蛋白质糖基化和二硫键形成受阻，氧化应激及其病毒细菌感染等均可导致内质网应激（ERS）。

ERS时ER内蛋白质超过了ER的蛋白质折叠或降解能力，导致ER畸变蛋白质聚集，就会引起未折叠蛋白反应（UPR）。UPR通过相关感受器发出一系列的调节信号用以提高ER的折叠能力，加快错误折叠或未折叠蛋白的降解，限制mRNA翻译速度以减轻客户蛋白负荷。近来多种证据支持人类和小鼠URP可保持ER内稳态和阻止细胞凋亡，这一机制可能是多种疾病的病原学基础。

在这篇文章中，研究人员发现哺乳动物Hippo直系同源物Mst1/2或调控因子WW45丧失，可导致ER相关的UPR显著扩大。有趣的是，采用牛磺熊去氧胆酸（Tauroursodeoxycholic acid，TUDCA）抑制UPR，可通过促进Hippo下游效应因子Yap出核及降解来抑制Mst1/2突变驱动的肝脏过度生长及肿瘤形成。Yap是UPR活化以及内质网扩张缓解内质网应激的必要条件。

研究人员发现在UPR适应阶段，PERK激酶- eIF2α轴激活了Yap，而持续长时间内质网应激诱导的Hippo信号则在一个负反馈环中触动组装GADD34/PP1复合物，抑制Yap并促进了凋亡。重要的是，他们在相当一部分的人类肝细胞癌（HCC）中发现了与Yap激活相关的UPR信号下调。

由此，研究人员得出结论：Yap整合Hippo和UPR信号控制了肝脏的大小和肿瘤发生。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Integration of Hippo signalling and the unfolded protein response to restrain liver overgrowth and tumorigenesis

The role of the unfolded protein response (UPR) in tissue homeostasis remains largely unknown. Here we find that loss of Mst1/2, the mammalian Hippo orthologues, or their regulator WW45, leads to a remarkably enlarged endoplasmic reticulum (ER) size-associated UPR. Intriguingly, attenuation of the UPR by tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) diminishes Mst1/2 mutant-driven liver overgrowth and tumorigenesis by promoting nuclear exit and degradation of Hippo downstream effector Yap……

作者简介：

周大旺

****,闽江学者特聘教授，博士生导师，器官大小调控与肿瘤生物学课题组组长

研究领域：生物体中组织器官大小和体积的调控一直是生物学研究的最基本的问题之一。最近研究人员在果蝇中发现Hippo信号传导路径是调节器官大小的重要信号通路。本课题组通过分子及细胞机制研究和动物疾病模型的构建，阐明了Hippo通路在高等动物的器官生长发育与尺寸大小的调控具有重要作用，为组织修复与再生及肿瘤等相关疾病的发生和治疗提供了理论基础。已在《Cell》、《Cancer Cell》、《Cell Reports》、《J Exp Med》、《PNAS》、《Gastroenterology》等重要专业杂志发表23篇SCI论文，其中最后通讯/第一作者的SCI论文11篇。在《Cancer Cell》和《J Exp Med》杂志上发表的论文被Faculty of 1000推荐为杰出论文。获国际SCI杂志《Cell & Bioscience》（影响因子为3.0)邀请客串主编一期关于器官大小的调控的关键通路-Hippo信号通路的研究专辑。

陈兰芬  

****,教授,博士导师，炎症与疾病课题组组长

研究领域：Hippo 信号通路的Mst1激酶是T细胞活化，增殖和成熟的重要调节分子。本课题组主要运用转基因及条件性基因敲除与敲入小鼠模型，免疫疾病模型，流式细胞分析，和细胞培养等实验手段，研究Hippo 信号通路在免疫系统调节和免疫相关疾病发生发展中的调控作用。