3篇论文探讨自闭症的遗传起源

遗传学家Sébastien Jacquemont是神经精神和神经发育障碍（如自闭症和脆性X综合征）方面国际公认的专家，最近就这些疾病相关的染色体异常，在《自然》（Nature）、《美国人类遗传学杂志》和《分子精神病学》杂志发表了大量的科学论文。

　　

生物通报道：遗传学家Sébastien Jacquemont是蒙特利尔大学神经发育障碍遗传学和相关能量平衡失调研究新任主席。他在九月份搬到这个城市加入医学系，与Sainte-Justine大学医院研究中心的成员共事。

他表示：“蒙特利尔大学在神经科学界享有令人羡慕的声誉。我希望能够丰富和拓展我的专业知识。”Jacquemont博士是神经精神和神经发育障碍（如自闭症和脆性X综合征）方面国际公认的专家，就这些疾病相关的染色体异常，在《自然》（Nature）杂志发表了大量的科学论文。他解释说：“每个人通常会接收来自父母的两个拷贝的染色体。有时候，这个过程会出现结构性错误。例如，DNA片段可能丢失，被称为‘缺失’。这有点像一本书的一个章节不见了。在‘复制’的情况下，复制片段是从父母中的一方传下来的，从而导致存在三份副本。”

在2010年，Sébastien Jacquemont和他的法国同事发现，身体质量指数与16号染色体一个区域的拷贝数之间存在关联。更具体地说，他们表明肥胖、自闭症与DNA片段的缺失之间是相关的。在2011年，他的研究团队发现，16p11.2位点缺失与70%的肥胖风险、发育延迟和大脑生长增加有关，而这一染色体片段的重复与低体重、精神分裂症和脑容量不足有关。

16号染色体上的障碍只能解释一小部分的自闭症患者病例（约1%）。然而，通过Sébastien Jacquemont团队所做的工作，我们现在知道，这个区域的基因剂量调节着大脑的发育。

低剂量和超剂量遗传
自从精神病学家 Léo Kanner在1943年描述自闭症以来，关于其原因一直都有争论：一出世就患有自闭症还是逐渐变成这样？延伸阅读：Nature医学发表迄今最大自闭症基因组研究。

今天，我们再也不能忽视自闭症的遗传维度——长久以来被精神病学领域的一部分学者所摈弃。Jacquemont博士指出：“自闭症儿童的兄弟姐妹患有该综合征的风险比一般人群高10倍。”在约60%至90%的案例中，自闭症有遗传成分。这一关联在异卵双胞胎（非相同）进行的研究中得以证明。

然而，我们还不能解释的事实是，男孩患自闭症的可能性是女孩的四倍。2014年3月在《美国人类遗传学杂志》（American Journal of Human Genetics）发表的一项研究，以具有遗传变异的两大群体为研究对象，解开了围绕这一事实的一些秘密。研究结果发现，女孩比男孩有更多的遗传性基因缺陷。Jacquemont博士强调说：“这表明，对于数量相同的遗传缺陷来说，女孩的状况要好于男孩。她们的大脑似乎能更好地处理某些突变并补偿它们。”

另一个假设是，女孩更具有适应性行为，她们天生更容易沟通和社交，可以抵消阻碍男孩的基因突变。“没有什么是肯定的，但这可以部分解释为什么我们看到越来越少的年轻女孩患自闭症。”

这种神经系统疾病，其严重程度有所不同，也被称为自闭症谱系障碍（ASD）。它的特点是社会交往问题、语言交流困难和重复刻板行为。只有一小部分ASD是由一个单一的基因异常造成。大多数病例取决于突变的可变组合。

作为加拿大神经发育障碍遗传学及相关能量平衡失调研究主席，Sébastien Jacquemont博士能够巩固其在染色体异常相关神经发育障碍方面的工作。这一研究最有前途的部分集中在，基因剂量对认知及精神症状的影响。利用临床、遗传、神经影像学和生物标志物数据，他希望能阐明某些基因导致缺陷和临床症状的根本机制。

研究人员想知道：“我们能证明如同行为和认知的其他临床特征也与基因剂量呈正相关吗？在遗传突变携带者的大脑中有变化吗？低剂量和超剂量的整体机制可使我们理解，为什么我们在自闭症和精神分裂症中发现了相同的基因，但不是相同的基因突变。”

目前，虽然突变对发育的不良影响已被证实，但研究人员忽略了结构性变化何以有不同的临床表现。它们的特性可能会促进诊断工具的发展，并打开新的治疗途径。

奖赏系统相关区域
1996年在法国南特大学做住院医师时，Sébastien Jacquemont就看到了遗传学的飞速发展。例如，他举了一个例子：“在该领域取得的进展，已使我们有可能分析整个人类基因组DNA片段拷贝数的差异。”

作为这一科学领域取得进展的见证人和代理人，Jacquemont博士第一次将临床知识应用到研中，作为调查研究的一种方法。

他没有等到新办公室成立，就继续开展他的研究。他也刚刚完成一项研究，更是吸引了大量的关注。在16号染色体上具有基因突变的约五十个人，同意进行MRI扫描来记录他们的大脑解剖。该研究结果发表在去年的《分子精神病学》（Molecular Psychiatry），表明16号染色体区域控制着参与奖赏系统的神经回路结构。

（生物通：王英）

生物通推荐原文：

Sébastien Jacquemont et al. Nature

 

The 16p11.2 locus modulates brain structures common to autism, schizophrenia and obesity. Mol Psychiatry. 2015 Feb;20(1):140-7. doi: 10.1038/mp.2014.145. Epub 2014 Nov 25

 

Sébastien Jacquemont et al. A Higher Mutational Burden in Females Supports a “Female Protective Model” in Neurodevelopmental Disorders. American Society of Human Genetics, Volume 94, Issue 3, p415–425, 6 March 2014. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2014.02.001