Science：逆转2型糖尿病和脂肪肝的新策略

　　

生物通报道：在二月二十六日《科学》（Science）发表的一项研究中，耶鲁大学的研究人员开发出一种控释口服疗法，可逆转大鼠的2型糖尿病和脂肪肝疾病。相关阅读：Nature子刊：2型糖尿病相关的7个新的遗传区域。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是2型糖尿病发病机制中的一个主要因素，现有的治疗方法都不能成功地治疗这些疾病的根源。由耶鲁大学医学院医学、细胞和分子生理学教授Gerald I. Shulman带领的研究团队，在前期研究的基础上，决定调查70多年前原本用于减肥的一种药物，是否可以在这些疾病的啮齿动物模型中安全地治疗NAFLD /NASH和2型糖尿病。

根据早期的研究，研究人员确定，该药物——线粒体质子载体（protonophore）2,4-二硝基酚（DNP）相关的毒性，与其血浆峰浓度有关。他们发现，可以用低于毒性水平100多倍的血浆DNP浓度，达到其减少脂肪肝和肝脏炎症的疗效。

Shulman也是霍华德休斯医学研究所的研究人员，他指出：“除了逆转NALFD啮齿类动物模型的脂肪肝疾病，小剂量的DNP灌胃（低于有毒水平100倍），也能显著降低NALFD和2型糖尿病啮齿类动物模型的血糖、甘油三酯和胰岛素浓度。”

在接下来的研究中，Shulman和他的团队开发了一种新型口服控释形式的DNP，称为CRMP，可保持药物浓度低于毒性阈值100多倍。每日服用一次，CRMP产生了类似的积极效果，可逆转NAFLD与2型糖尿病大鼠模型的脂肪肝、胰岛素抵抗和高血糖，以及NASH动物模型的肝脏炎症和肝纤维化，无不良影响。

Shulman表示：“鉴于在NAFLD /NASH和2型糖尿病动物模型中获得的这些可喜成果，我们正在进一步开展临床前安全性研究，以将这种线粒体质子载体方法推向诊所。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Controlled-release mitochondrial protonophore reverses diabetes and steatohepatitis in rats
Abstract: Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a major factor in the pathogenesis of type 2 diabetes (T2D) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). The mitochondrial protonophore 2,4 dinitrophenol has beneficial effects on NAFLD, insulin resistance, and obesity in preclinical models but is too toxic for clinical use. We developed a controlled-release oral formulation of DNP, called CRMP, that produces mild hepatic mitochondrial uncoupling. In rat models, CRMP reduced hypertriglyceridemia, insulin resistance, hepatic steatosis and diabetes. It also normalized plasma transaminase concentrations, ameliorated liver fibrosis, and improved hepatic protein synthetic function in a methionine/choline deficient rat model of NASH. Chronic treatment with CRMP was not associated with any systemic toxicity. These data offer proof of concept that mild hepatic mitochondrial uncoupling may be a safe and effective therapy for the related epidemics of metabolic syndrome, T2D and NASH.