潘滔教授Nature揭示重要表观遗传开关

　　

生物通报道  信使RNA(mRNA)上的一些表观遗传修饰被认为在基因表达中发挥了重要的作用，并在近期被证实影响了如生物钟管控和肥胖等一些生物学过程。但当前人们对于相关的特异性作用机制仍知之甚少。

现在由来自芝加哥大学的科学家们领导的一项新研究揭示出，一些mRNA上的表观遗传修饰充当了结构“开关”——通过物理上开放折叠mRNA链中的空间，使得RNA结合蛋白能够识别及读取其他方式无法接近的mRNA区域。这些发表在2月25日《自然》（Nature）杂志上的研究结果，提供了对这一新兴研究领域的新认识。

论文的资深作者、芝加哥大学生物化学和分子生物学教授潘滔（Tao Pan）博士说：“RNA表观遗传修饰几乎影响了所有的RNA-蛋白质互作。我们预计，这一‘开关’机制是通过影响RNA-蛋白质互作来充当了广泛生物活动的一个主要调控因子。”

基因的表达受到几种不同机制的调控。针对其中一种机制：DNA上的表观遗传改变对于基因激活或失活的贡献，人们已经进行了充分的研究。尽管RNA上的一些表观遗传改变也得到了确定，但直到最近才开始细查这一被称为做表观转录组（epitranscriptome）的现象在基因表达中的作用。

RNA上最丰富的表观遗传改变就是将一个甲基添加到某些腺苷核苷酸上，这一称作为6-甲基腺嘌呤(N6-methyl-adenosine,m6A)的修饰。有人认为它代表了一个“密码”，影响了RNA结合蛋白如何读取以及解读由RNA传达的遗传指令（延伸阅读：周琪，杨运桂，王秀杰三课题组获细胞重编程研究重要突破 ）。

潘滔教授及同事们发现了mRNA上有一些特殊m6A修饰增强了mRNA与一种称作为HNRNPC的常见RNA结合蛋白的互作。这一蛋白识别及结合一种特异的核苷酸序列——5个连续的尿苷。然而，m6A修饰只改变腺苷核苷酸。HNRNPC直接结合m6A位点无法解释mRNA-蛋白质互作之间的差异。

不同于DNA双螺旋结构，单链mRNA将自身折叠成各种各样的复杂结构。研究人员首先发现，他们鉴别的一种特异的m6A修饰定位在RNA链将自身折叠成发夹环的地方。在这一m6A位点的对面是由连续的5个尿苷构成的一段序列——HNRNPC的靶结合位点。

该研究小组发现，m6A的存在通过在物理上为蛋白质识别该位点开放空间，使得这一靶结合位点更加容易接近。这提高了HNRNPC对这一RNA的吸引力。没有m6A，这一结合位点就会被隐藏在发夹内难以接近。

潘滔说：“诸如HNRNPC一类的RNA结合蛋白在细胞中有着成千上万潜在的结合位点。RNA结构的甲基化使得一些被隐藏的位点能够更好地竞争结合蛋白。我们将这称作为m6A开关。”

通过一种模型及分析方法来确定这些尿苷位点依赖于m6A结合HNRNPC，研究小组验证了他们的研究结果。他们还采用一种方法在整个细胞内搜寻了这些位点，发现大约有40,000个这样的影响HNRNPC结合的m6A位点，表明这种现象普遍存在，并有可能适用于其他的蛋白质互作。

研究人员发现，当从这些位点除去m6A时mRNA的丰度降低，选择性剪接的模式发生了改变。“这表明，mRNA上的一些表观遗传改变最终改变了生成的蛋白质，这有可能与健康或疾病有关联，”潘滔说。

该研究小组正在进一步分析这一m6A开关的结构和功能影响，以及影响其功能的突变。潘滔说：“我们仍在了解更多关于基因调控机制的知识。与DNA甲基化和组蛋白修饰相似，这一机制代表了对于基因表达另一层次的表观遗传调控。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

N6-methyladenosine-dependent RNA structural switches regulate RNA–protein interactions

RNA-binding proteins control many aspects of cellular biology through binding single-stranded RNA binding motifs (RBMs)1, 2, 3. However, RBMs can be buried within their local RNA structures4, 5, 6, 7, thus inhibiting RNA–protein interactions. N6-methyladenosine (m6A), the most abundant and dynamic internal modification in eukaryotic messenger RNA8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, can be selectively recognized by the YTHDF2 protein to affect the stability of cytoplasmic mRNAs15, but how m6A achieves its wide-ranging physiological role needs further exploration. Here we show in human cells that m6A controls the RNA-structure-dependent accessibility of RBMs to affect RNA–protein interactions for biological regulation……