Cell综述聚焦ALS和FTD遗传学研究

　　生物通报道：额颞叶痴呆（Frontotemporal dementia，FTD）是一类与阿尔茨海默症AD具有相似之处的痴呆病症，这种痴呆症也主要出现在中老年人群中，临床以明显的人格、行为改变和认知障碍为特征，是神经变性痴呆较常见的病因，约占全部痴呆病人的1/4。

而肌萎缩侧索硬化（ALS）则由于近年来的冰桶活动而受到大家的关注，这是运动神经元病的一种，是累及上运动神经元，又影响到下运动神经元及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性进行性变性疾病。临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪，常在病后3-5年内死亡，史蒂芬•霍金就是得的这种病。

最新一期Cell杂志介绍了这两种疾病的遗传学研究进展，通过分析同时出现这两种综合征的家庭甚至个人，指出这FTD和ALS也许存在相同基因的突变。

ALS出现的根本原因

来自康奈尔大学的一组研究人员将ALS症状与蛋白质聚集联系起来，对肌萎缩侧索硬化症（ALS）的根本原因提出了新的见解。

科学家很早就知道ALS的一个罪魁祸首基因是编码“超氧化物歧化酶1”（SOD1），这是一种关键的含铜酶，这种酶可通过破坏自由基，保护细胞免受氧化损伤。

很长一段时间以来，人们已经研究了SOD1突变以试图理解ALS，但是研究发现，正常蛋白质和突变蛋白质的性能是非常相似的。这项研究通过利用ESR光谱学，科学家们首次看到了二者之间明确的差异。研究人员认为ALS更有可能与毒性聚集有关，可能与突变对SOD1活性的影响更少相关。ALS是一种迟发性疾病，患者在生命中后期受其影响。SOD1的散发突变，是由自然过程引起，但是，它们是否会真正产生这种疾病仍不清楚。

此外TSRI研究院等处的研究人员则发现SOD1相关的ALS形式一个共同特征是，在受影响的运动神经元及其支持细胞中出现SOD集群或聚合物。即使在与SOD1突变无关的ALS案例中，SOD与其他蛋白质的聚集，也存在于受影响的细胞中。

就此研究人员检测了研究最为彻底的SOD突变体（称为SOD G93A）的聚集动力学，其不同于非突变的、“野生型”SOD。为此，他们开发出一种方法，逐步地诱导SOD聚集，用伯克利实验室一种创新的结构成像系统（称为小角度X射线散射光束线，SAXS），对其进行测量。延伸阅读：PNAS：科学家揭示渐冻人的一个病因

FTD异病同源

来自约翰霍普金斯大学的研究人员发现了一种遗传突变有可能引起两种棘手的神经系统疾病的一条途径。受累基因有可能是促进了有毒RNA累积而非生成很多的蛋白质，问题的根源似乎在于突变位点生成的缺陷遗传物质混乱。

两年前，研究人员确定了C9orf72基因与肌萎缩侧索硬化症（ALS）以及额颞痴呆(frontotemporal dementia，FTD)之间的关联。在ALS中，负责将大脑信息传递给肌肉的运动神经元发生退化并最终死亡，导致患者逐渐瘫痪。在FTD中，大脑额叶和颞叶的神经元死亡。一些科学家们认为，相同的遗传和生物过程引起了两种疾病，有着非常不同的症状这取决于它们发生的大脑位置。

C9orf72基因突变称作为六核苷酸重复扩增（hexanucleotide repeat expansion），即6个DNA碱基在不包含蛋白质生成指令的基因部分不断重复。尽管正常情况下有多达20个这样的重复，但一些ALS或FTD患者具有数十个或甚至数百个这样的重复。研究表明这种突变有可能导致了4-8%的散发性ALS病例（这类病例不一定遗传），在某些群体中这种突变导致了高达40%的遗传ALS病例。

为了了解重复序列引起疾病的机制，约翰霍普金斯大学的科学家们对构成基因的DNA以及携带指令的RNA的结构进行了检测。通过研究他们生成的具有六核苷酸重复扩增的DNA和RNA，研究人员发现两者均形成了G-四链体。在这些信息中，鸟嘌呤G连接，像小架子一样叠加固着在一起。RNA也在重复部分形成了其他的形状——发夹和凸起。研究人员推测，G-四链体和其他的结构有可能阻碍了核酸的正常功能。

延伸阅读：Nature新文章阐析异病同源

原文摘要：

SnapShot: Genetics of ALS and FTD
Frontotemporal dementia (FTD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) are considered to be part of a spectrum. Clinically, FTD patients present with dementia frequently characterized by behavioral and speech problems. ALS patients exhibit alterations of voluntary movements caused by degeneration of motor neurons. Both syndromes can be present within the same family or even in the same person. The genetic findings for both diseases also support the existence of a continuum, with mutations in the same genes being found in patients with FTD, ALS, or FTD/ALS.