PNAS：自动调节血糖的新型智能胰岛素

为了减少胰岛素配量所固有的危险，美国犹他大学一位生物化学家及其他科学家制备了一种持久的“智能”胰岛素——Ins-PBA-F，当血糖水平上升时它会自我激活。这些研究结果发表在2月9日的《PNAS》杂志。

　　

生物通报道：对于1型糖尿病患者（T1D）来说，需要不断地监测血糖，并判断何时需要注射胰岛素以及注射量。更糟糕的是，治疗方案的误判或失效会导致血糖水平上升太高（高血糖），从而可能导致心脏疾病、失明和其他长期并发症，或者下降太低（低血糖），最坏的情况会导致昏迷甚至死亡。

为了减少胰岛素配量所固有的危险，美国犹他大学一位生物化学家及其他科学家制备了一种持久的“智能”胰岛素——Ins-PBA-F，当血糖水平上升时它会自我激活。在1型糖尿病小鼠模型进行的实验表明，一次注射至少能发挥14小时的作用，在这段时间内，在小鼠进食相当于正餐消耗的糖分之后，Ins-PBA-F可以重复、自动地降低血糖水平。

Ins-PBA-F，作用更迅速，与长效胰岛素detimir（以LEVIMIR推向市场）相比，在降低血糖方面更为出色。事实上，降到安全血糖水平的速度和动力学，在用Ins-PBA-F治疗的糖尿病小鼠和健康小鼠中是相同的，健康小鼠其血糖水平是由自身的胰岛素调节的。这些研究结果发表在2月9日的《PNAS》杂志。

本文共同第一作者、犹他大学生物化学助理教授Danny Chou博士说：“这是胰岛素疗法的一个重要进展。我们的胰岛素衍生物似乎比其他任何糖尿病药物能更好地立刻控制住血糖。”他将继续评估Ins-PBA-F的长期安全性和疗效。在未来两到五年内胰岛素衍生物可以达到1期人体临床试验。

本文共同第一作者Matthew Weber博士说：“目前，还没有临床批准的葡萄糖敏感改性胰岛素。这样的方法可能为糖尿病患者提供更大的治疗自主权。”

糖尿病的标志性症状是血糖控制不充分。血糖不足在1型糖尿病中是最明显的，当分泌胰岛素的胰腺β细胞被破坏时会出现这种情况。如果没有胰岛素，就没有办法让糖穿过血液进入细胞，在那里它被用于能量。T1D患者依赖于每天注射胰岛素而生存。

尽管糖尿病的治疗已经取得了一定进展，如胰岛素泵和四种类型胰岛素的发展，但患者仍然必须手动调整他们每天施用的胰岛素量。血糖水平波动广泛取决于许多因素，例如人们选择吃什么东西以及他们是否锻炼。延伸阅读：PNAS：可显著降低糖尿病症状的药物。

当血糖水平很高时，一种自动激活的葡萄糖敏感胰岛素，将消除额外增加胰岛素的需要，并减少不准确剂量所产生的危险。各种这样的“智能”胰岛素正在研发当中，通常包括一种基于蛋白质的屏障，例如凝胶或涂层，可在血糖降低时抑制胰岛素。然而，这种基于生物的组件通常是故障源，可引起不必要的副作用，例如免疫反应。

Ins-PBA-F不同之处在于，它是通过直接化学修饰胰岛素而产生的。Ins-PBA-F包括一种长效胰岛素衍生物，具有一个添加到末端的化学基团苯基硼酸（PBA）。正常情况下，Ins-PBA-F可结合在血液中循环的血清蛋白，阻断其活性。当血糖水平很高时，葡萄糖可结合PBA——它就像一个释放Ins-PBA-F的触发器，因此它开始运作。

Chou说：“之前，一种智能胰岛素的真正意义是，输送不同的胰岛素。Ins-PBA-F符合智能胰岛素的真正定义，在那里胰岛素本身是葡萄糖敏感性的。”

Chou解释说，因为Ins-PBA-F是天然激素的化学修改版本，他认为这可能非常安全足以日常使用，类似于今天市场上的其他胰岛素衍生物。

他表示：“我们的目标是为了使糖尿病患者的生活过得更舒适、更安全。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
Glucose-responsive insulin activity by covalent modification with aliphatic phenylboronic acid conjugates. Danny Hung-Chieh Chou, Matthew J. Webber, Benjamin C. Tang, Amy B. Lin, Lavanya S. Thapa, David Deng, Jonathan V. Truong, Abel B. Cortinas, Robert Langer, and Daniel Anderson. PNAS Early Edition, Feb. 9, 2015. www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1424684112