北大、中科院Nature子刊破解干细胞癌变机制

　　

生物通报道  来自中科院生物物理研究所、北京大学和中科院动物研究所的研究人员证实，PTEN缺陷可重编程人类神经干细胞向胶质母细胞瘤干细胞样表型转变。这一研究发现发布在12月3日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

中科院生物物理研究所的刘光慧（Guang-Hui Liu）研究员、北京大学生命科学学院的汤富酬（Fuchou Tang）研究员，和中科院动物研究所曲静（Jing Qu）研究员是这篇论文的共同通讯作者。

PTEN是一个强有力的肿瘤抑制基因，在人类癌症中PTEN常常发生功能丧失性突变（延伸阅读：北京大学Cell子刊解析明星抑癌蛋白）。在60%的胶质母细胞瘤(GBM)中可以观察到PTEN突变，是与GBM相关的最的常见遗传变异。携带PTEN功能丧失性突变的GBMs往往侵袭性行为增强且耐药。

胶质母细胞瘤干细胞(GSCs)一类抵抗传统放疗和化疗的罕见细胞群，其有可能与癌症复发有关联。来自小鼠肿瘤模型的证据揭示出，神经祖/干细胞是GBM或GSCs的细胞起源，GBM被认为源自经历致癌打击的转化神经干细胞(NSCs)。

PTEN在GBM中的高突变率表明，与在子宫内膜癌中看到的一样，它有可能是初始致癌事件之一，或促进癌症侵袭性的关键因素。PTEN缺陷与不良预后之间的关联表明了PTEN在GBM进展中起更为复杂的作用。这些结果提出了一个有趣的问题，PTEN丧失是如何导致GBM发病或是促进其发展的？

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在这篇文章中研究人员证实，靶向破坏PTEN可导致神经干细胞而非间充质干细胞致瘤性转化。PTEN缺陷的神经干细胞显示肿瘤相关的代谢和基因表达谱，并在免疫缺陷小鼠体内形成了颅内肿瘤。

PTEN定位在神经干细胞的细胞核中，通过结合cAMP反应元件结合蛋白1(CREB)/CREB结合蛋白(CBP)结合到PAX7启动子上，抑制了PAX7转录。PTEN缺陷可导致PAX7上调，转而促进了神经干细胞致癌性转化，并赋予人类神经胶质母细胞瘤干细胞“侵袭性”。

在一个大型临床数据库中，研究人员发现PTEN缺陷胶质母细胞瘤PAX7水平升高。并且，他们确定丝裂霉素C(mitomycin C)可选择性触动PTEN缺陷神经干细胞凋亡。

新研究揭示了PTEN保护神经干细胞的一个潜在机制，并为鉴别与神经干细胞转化相关的因子建立了一个平台，有可能促成个体化的胶质母细胞瘤疗法。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

PTEN deficiency reprogrammes human neural stem cells towards a glioblastoma stem cell-like phenotype

PTEN is a tumour suppressor frequently mutated in many types of cancers. Here we show that targeted disruption of PTEN leads to neoplastic transformation of human neural stem cells (NSCs), but not mesenchymal stem cells. PTEN-deficient NSCs display neoplasm-associated metabolic and gene expression profiles and generate intracranial tumours in immunodeficient mice……

作者简介：

刘光慧
中科院生物物理研究所，研究员，博士生导师

研究组工作摘要：
1. 基于多能干细胞(PSCs;包括iPSC和ESCs)的人类疾病模型、药物筛选系统和治疗体系
2. 人类健康长寿（healthy aging）的分子遗传学基础

汤富酬研究员

2003年在北京大学获理学博士学位，2004－2010年，英国剑桥大学Gurdon研究所博士后，2010年至今在北京大学生物动态光学成像中心任研究员。主要围绕哺乳动物早期胚胎发育，研究胚胎干细胞和上胚层干细胞的自我更新能力和多能性调控的分子机理，特别是表观遗传学调控机理，以及相关的原始生殖细胞发育过程中的表观遗传学重编程机理。利用本实验室发展的单细胞microRNA表达谱分析技术、基于深度测序的单细胞数字转录组分析技术、单细胞基因分型技术、以及染色体免疫共沉淀-深度测序技术、小鼠胚胎显微操作技术深入分析多能性干细胞的动态基因表达网络和表观遗传学调控。

曲静

研究员，博士生导师；中国科学院动物研究所干细胞与衰老研究组组长。

研究领域：
结合干细胞及基因靶向编辑技术，在遗传和表观遗传水平揭示机体衰老及衰老性疾病的细胞分子机理，探索疾病的新型分子靶标及干预策略。  研究成果发表研究论文于Nature, Cell Stem Cell, Nature Communication, PNAS等杂志共计33篇。