科学家“关闭”明星致癌蛋白Ras

Ras被称为最常见的致癌蛋白，直接导致所有癌症中的30%，并间接参与几乎所有的癌症。30多年来，科学家们一直未能成功地靶定它，但是现在，来自加拿大多伦多大学的研究人员，可以用一种实验性药物，把这种蛋白“关掉”。相关研究结果发表在近期的《Nature Communications》。

　　

生物通报道：Ras被称为最常见的致癌蛋白，直接导致所有癌症中的30%，并间接参与几乎所有的癌症。30多年来，科学家们一直未能成功地靶定它，但是现在，来自加拿大多伦多大学的研究人员，可以用一种实验性药物，把这种蛋白“关掉”。延伸阅读：《eLife》：明星抑癌基因p53如何发挥作用？。

多伦多大学实验室医学和病理学系Michael Ohh教授指出：“几十年来，科学家们试图关闭这个叫做Ras的蛋白。但是，尽管他们付出了很多努力，我们最终也没有看到太多的进展。事实上，它已经被称为‘无成药性（undruggable）’的蛋白质。”

通常情况下，Ras可促进细胞的生长，但是在突变或发生异常时，它也可以导致细胞生长失控。其结果是，这种蛋白质是许多种癌症中的一个关键参与因子，并在超过90%的胰腺肿瘤中是突变的，这是一种最致命形式的癌症。

研究人员发现，另一种蛋白质——称为SHP2，可关闭Ras蛋白。Ohh说：“我们的实验室因癌症生物学的另一个领域而众所周知。但是在一名同事的要求下，大约五年前我们进入了Ras领域，在一种罕见形式的儿童白血病中研究突变。我们惊奇地发现，没有人将SHP2作为调节Ras的一个开关，Ras是可以被靶定的。”

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通过与印第安那大学和多伦多大学健康网络的研究人员合作，该研究团队在患有胶质母细胞瘤（最常见和最侵袭性的脑肿瘤类型）的小鼠中检测了SHP2抑制剂。值得注意的是，该抑制剂将这些肿瘤减少了超过80%以上。

Ohh说：“该抑制剂的结果是令人难以置信的——我们被震惊了。没有哪种药物能产生这样的效果。”

研究人员将相关研究结果发表在近期的《Nature Communications》。

接下来，该小组将与北卡罗来那大学的癌症外科医生合作，治疗具有人胰腺癌的小鼠。如果SHP2抑制剂是有效的，研究人员将使用这一证据来支持未来的人类临床试验。

本文共同作者Yoshihito Kano表示：“除了作为一名研究人员之外，我也是一个胃肠病学家，我见过很多胰腺癌患者。即使是化疗，这些患者通常也会在一年内死亡，所以这种药物可能会改变我的病人的生活。”

但是他们的研究还处于早期阶段，Ohh和他的研究小组希望，他们的这一发现将在该领域开辟新的前景，并有可能改变癌症治疗。

Ohh说：“通过更好的理解这种致癌蛋白如何起作用，我们希望比以前更为精确地靶定它。最后，我们希望，其他研究人员可以基于我们的这一基础性成果，为患者提供更多的选择。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Inhibition of SHP2-mediated dephosphorylation of Ras suppresses oncogenesis
Abstract: Ras is phosphorylated on a conserved tyrosine at position 32 within the switch I region via Src kinase. This phosphorylation inhibits the binding of effector Raf while promoting the engagement of GTPase-activating protein (GAP) and GTP hydrolysis. Here we identify SHP2 as the ubiquitously expressed tyrosine phosphatase that preferentially binds to and dephosphorylates Ras to increase its association with Raf and activate downstream proliferative Ras/ERK/MAPK signalling. In comparison to normal astrocytes, SHP2 activity is elevated in astrocytes isolated from glioblastoma multiforme (GBM)-prone H-Ras(12V) knock-in mice as well as in glioma cell lines and patient-derived GBM specimens exhibiting hyperactive Ras. Pharmacologic inhibition of SHP2 activity attenuates cell proliferation, soft-agar colony formation and orthotopic GBM growth in NOD/SCID mice and decelerates the progression of low-grade astrocytoma to GBM in a spontaneous transgenic glioma mouse model. These results identify SHP2 as a direct activator of Ras and a potential therapeutic target for cancers driven by a previously ‘undruggable’ oncogenic or hyperactive Ras.