浙江大学****Nature发表癌症研究新成果

　　

生物通报道  来自丹麦哥本哈根大学、浙江大学医学院的研究人员发现，在有丝分裂过程中复制压力可激活普通脆性位点DNA合成。这一重要的研究发现发布在12月2日的《自然》（Nature）杂志上。

浙江大学医学院副院长、“****”特聘教授沈华浩（Huahao Shen），及哥本哈根大学的Ian D. Hickson教授与Ying Liu 副教授是这篇论文的共同通讯作者。

在细胞生长繁殖周期中，DNA复制是遗传的中心法则，DNA复制过程的正确进行是保证遗传物质稳定传递的关键，而DNA复制过程的任何差错都可能导致遗传物质突变或缺失，诱导或促进肿瘤发生。癌基因激活诱导的DNA复制压力往往容易造成染色体脆性位点发生断裂，是肿瘤形成的一个重要驱动因子。

脆性位点是指在有丝分裂早期染色体易形成缺口或是断裂的位点特异性区域（延伸阅读：PNAS：绘制全基因组“脆性位点”图谱 ）。通常脆性位点在体细胞中是稳定的，但它们在许多的癌细胞和某些神经性疾病细胞中经常发生缺失或重排，表明它们的失稳与这些疾病的发病存在密切关联。

脆性位点可分为普通型(CFSs)和罕见型两种。普通脆性位点可以在所有个体中出现，是染色体的一个基本特征，而罕见脆性位点则只出现在不到5%的人群中。CFSs是难于复制的位点，当在细胞遭受复制压力时，其在中期染色体上表现为缺口或断裂（称作为CFS‘表达’）。MUS81–EME1结构特异性核酸内切酶促进了复制压力后CFSs上染色体缺口或断裂的出现。

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在这篇Nature文章中，研究人员证实细胞进入到有丝分裂前期触动了MUS81招募至CFSs处。MUS81的核酸酶活性可促进CFSs位点POLD3依赖性的DNA合成，由此抑制了染色体错误分离和不分离。研究人员认为有丝分裂早期不完全复制位点试图凝缩触动了人类细胞CFS位点结束DNA复制。鉴于在显示高水平染色体不稳定(CIN+)和复制压力的非整倍体癌细胞中，这种POLD3依赖性有丝分裂DNA合成增强，这一POLD3依赖性信号通路被利用来对抗了高水平的复制压力。由此，研究人员提出靶向这一信号通路有可能是一种新的潜在的抗癌治疗策略。

作者简介：

沈华浩：浙江大学“****”特聘教授，主任医师，博士研究生导师；浙江大学医学部副主任，浙江大学呼吸疾病研究所所长，浙江大学医学院附属二院呼吸和危重症医学科主任，国家食品药品监督管理局药物临床试验机构（呼吸专业）负责人、卫生部呼吸专科医师培训基地主任；是国家“杰出青年科学基金”、“中国呼吸医师奖”、“吴阶平-保罗杨森医药奖”、“卫生部有突出贡献的中青年专家”、“全国卫生系统先进工作者”等获得者。兼任中华医学会呼吸分会副主任委员、哮喘学组副组长，中国医师协会呼吸医师分会副会长，浙江省医学会呼吸病学分会主任委员。

研究方向：哮喘和慢性阻塞性肺疾病发病机制及防治研究、肺部感染、呼吸和抗感染药物临床药理研究。已在国内外公开发表论文200多篇，其中SCI收录论文80余篇。参与了我国《哮喘诊治指南》、《咳嗽诊治指南》的制定和修订工作。

Ian David Hickson教授：英国医学科学院和英国皇家学会两院院士、国际“千名医学家”成员、欧洲分子生物学委员会委员、英国牛津大学和丹麦哥本哈根大学的博士生导师和博士后导师、是一位享有国际声誉的卓越科学家。研究领域：DNA损伤和修复研究，是国际上 “DNA解旋酶与拓扑异构酶功能”、“染色体脆性位点和染色体有丝分裂后期DNA桥梁形成”这两大研究领域权威和国际领军人物。
 
Ying Liu教授（英国牛津大学博士和博士后），丹麦哥本哈根大学副教授和博士生导师。研究领域：癌症基因学研究。掌握世界前沿的基因组学、蛋白组学等多项高端科研技术。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Replication stress activates DNA repair synthesis in mitosis

Oncogene-induced DNA replication stress has been implicated as a driver of tumorigenesis1. Many chromosomal rearrangements characteristic of human cancers originate from specific regions of the genome called common fragile sites (CFSs)2, 3, 4, 5. CFSs are difficult-to-replicate loci that manifest as gaps or breaks on metaphase chromosomes (termed CFS ‘expression’)……