中科大施蕴渝院士解析重要蛋白结构

　　

生物通报道：含YTH结构域的蛋白质Mmi1，与其他因素一起，构成了裂解酵母营养生长过程中用以选择性去除减数分裂特异性mRNA的机制。Mmi1通过识别减数分裂mRNA的DSR（determinant of selective removal）基序，把它们引向核外来体用于降解。

最近，来自中国科技大学施蕴渝院士带领的课题组，在国际学术期刊《Nucleic Acids Research》发表的一项研究中，提出了在apo状态下以及在具有DSP基序的复合体中的Mmi1 YTH结构域的晶体结构，从而表明，Mmi1 YTH结构域可选择性地识别DSR基序。中国科技大学生命科学学院的施蕴渝院士和吴季辉教授，是本研究的共同通讯作者。延伸阅读：中科大院士JBC解析重要蛋白复合体结构。

减数分裂是一个特殊的细胞过程，可从双倍体配子细胞产生单倍体配子。尽管其有着重要的生物学意义，但是控制减数分裂的分子机制，在很大程度上仍然是未知的。裂解酵母Schizosaccharomyces pombe，是研究细胞进入减数分裂的理想模型系统。近年来，在理解S. pombe有丝分裂到减数分裂的切换方面，科学家已经取得了显著的进步。在营养生长期间，S. pombe减数分裂基因的转录，不是被完全抑制的。

在有丝分裂的细胞中，为了避免不必要的减数分裂基因转录本所造成的损伤，S. pombe用消除机制去除这些mRNA。Mmi1——一个YTH家族的RNA结合蛋白，连同核聚(A)-结合蛋白Pab2、Iss10、Red1和Red5，在这一过程中发挥了不可或缺的作用。在RNA消去过程中，Mmi1与减数分裂转录本特异性的DSR基序结合，并将它们引导到外来体用于降解。

在进入减数分裂后，Mmi1从RNA消去途径中脱离，通过结合Mei2和一段非编码RNA（meiRNA），进入sme2位点的一个点状核体，从而促进减数分裂基因转录本的稳定翻译。RNA消除机制也被用来降解几个非减数分裂转录本。除了其在RNA消除中的作用之外，Mmi1也通过Mmi1-DSR相互作用以及招募Red1和组蛋白H3K9甲基转移酶Clr4，指导减数分裂基因mei4和ssm4上RNAi依赖性的异染色质形成。

最近的研究表明，哺乳动物和芽殖酵母YTH家族蛋白可选择性地结合m6A RNA。结构表征表明，笼状m6A口袋——由YTH结构域中保守的芳香族氨基酸残基形成，被用来优先容纳m6A上的甲基。因此，Mmi1 YTH可能也结合m6A RNA，这种可能性也是很有趣的。Mmi1-DSR相互作用对于RNA消除和RNAi依赖性的异染色质形成，是至关重要的。然而，Mmi1对DSR的特异性靶定机制，仍然是不明确的。

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为了了解这一过程的分子机制，了解在一个具有DSR基序的复合物中的Mmi1 YTH的原子级结构，是必不可少的。在这项研究中，研究人员对apo状态下和具有DSR基序的复合物中的Mmi1 YTH，进行了晶体结构的解析。这种复杂的结构揭示了一种独特的RNA结合模式，区别于其他YTH使用的m6A RNA结合模式。此外，研究人员发现，Mmi1 YTH结构域的m6A口袋不能结合m6A RNA。总的来说，这项研究工作，为Mmi1对DSR的特异性识别，提供了一个结构性的基础，并有助于我们了解“DSR和Mmi1之间的相互作用如何调节从有丝分裂到减数分裂的切换”。

（生物通：王英）

注：施蕴渝，女，1942年4月21日出生于重庆，江苏南京人，祖籍上海崇明，父亲为施士元教授。现任中国科学技术大学教授、博士生导师。1997年当选为中国科学院院士，2009年当选为第三世界科学院院士。1965年本科毕业于中国科学技术大学物理系生物物理专业。1965年-1970年卫生部中医研究院实习研究员，1970年至今在中国科技大学任助教、讲师、副教授、教授。曾分别在意大利罗马大学及CNRS结构化学研究所、荷兰格罗宁根大学、法国CNRS结构生物学实验室，理论化学实验室进修或合作研究。在国际高水平学术刊物发表论文100余篇。现任中国科学院生物与医学学部常委，教育部高等学校生物科学与工程教学指导委员会主任委员，中国科学技术大学校学术委员会副主任。

吴季辉，男，1982年毕业于中国科学技术大学生物系细胞生物学专业，1988在中国科学院生物物理所获理学硕士学位。1995.1-1996.1，瑞士苏黎世联邦高工分子生物和生物物理研究所进修核磁实验技术及蛋白质的结构修正方法。1982.10-1985.8，在中国科学院武汉病毒研究所工作，从事轮状病毒的ds-RNA研究及植物病毒的保存等工作。1988.10－现在，在中国科学技术大学生命科学学院任教并从事核磁共振和结构生物学的研究工作。

生物通推荐原文摘要：
A novel RNA-binding mode of the YTH domain reveals the mechanism for recognition of determinant of selective removal by Mmi1
Abstract：The YTH domain-containing protein Mmi1, together with other factors, constitutes the machinery used to selectively remove meiosis-specific mRNA during the vegetative growth of fission yeast. Mmi1 directs meiotic mRNAs to the nuclear exosome for degradation by recognizing their DSR (determinant of selective removal) motif. Here, we present the crystal structure of the Mmi1 YTH domain in the apo state and in complex with a DSR motif, demonstrating that the Mmi1 YTH domain selectively recognizes the DSR motif. Intriguingly, Mmi1 also contains a potential m6A (N6-methyladenine)-binding pocket, but its binding of the DSR motif is dependent on a long groove opposite the m6A pocket. The DSR-binding mode is distinct from the m6A RNA-binding mode utilized by other YTH domains. Furthermore, the m6A pocket cannot bind m6A RNA. Our structural and biochemical experiments uncover the mechanism of the YTH domain in binding the DSR motif and help to elucidate the function of Mmi1.