Cell揭示lncRNA全新功能

　　

生物通报道  德克萨斯大学西南医学中心的分子生物学家们发现了一个叫做NORAD的基因，帮助维持了细胞中染色体的正常数量，当NORAD基因异常激活时，会导致细胞中染色体数量不稳定——这是癌细胞的一个关键特征。

过去，人们都是将蛋白质编码基因与维持细胞中染色体正常数量联系在一起。然而NORAD基因并不编码蛋白质，而是生成了一种长链非编码RNA（lncRNA）——以往从未发现这类分子在染色体维持中起重要作用。研究人员将这一重要发现发布在12月24日的《细胞》（Cell）杂志上（延伸阅读：Nature重要发现：调控免疫的lncRNA ）。

德克萨斯大学西南医学中心分子生物学教授、霍华德休斯医学研究所研究员Joshua Mendell博士解释说：“在缺失NORAD RNA的情况下，细胞中染色体数量变得高度异常。这是非编码RNA的一种全新功能，有可能对癌症生物学具有重要意义，因为基因组不稳定是肿瘤细胞的一个标志。”

研究人员一开始研究这个特殊的分子，是因为这一RNA在DNA损伤后开始采取行动；因此，他们将它命名为被DNA损伤激活的非编码RNA（NORAD）。

科学家们意外地发现，NORAD在维持基因组稳定中发挥了至关重要的作用，并完成了一些实验证实当缺失NORAD时，细胞经常会丢失或获得整个染色体。显微成像揭示缺失NORAD的细胞无法在分裂之时正确传递染色体。在细胞分裂过程中NORAD通过调控一个叫做PUMILIO的蛋白质家族的活性控制了染色体分离。在缺失NORAD的细胞中，PUMILIO过度活化会导致基因组不稳定。由于大多数癌细胞也显示基因组不稳定，Mendell博士和他的研究小组现正在探究NORAD或PUMILIO蛋白功能异常是否促成了人类肿瘤。

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Mendell博士是Hamon再生科学中心及Harold C. Simmons综合癌症中心成员，德克萨斯癌症预防与研究中心(CPRIT)癌症研究学者，领导着科研团队研究与调控基因活性相关的，在发育和疾病中起重要作用的其他类型非编码RNAs，包括microRNAs。通过调查microRNAs和其他非编码RNAs的作用，Mendell实验室希望最终能开发出一些有潜力治疗癌症和其他疾病的新疗法。

Mendell博士以往曾阐明一些microRNAs在众所周知的促癌蛋白MYC促进肿瘤形成能力中所起的关键作用。Mendell实验室揭示出一些microRNAs参与了其他几个关键的癌症信号通路，并证实这些分子对于创伤修复起重要作用。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Noncoding RNA NORAD Regulates Genomic Stability by Sequestering PUMILIO Proteins

Long noncoding RNAs (lncRNAs) have emerged as regulators of diverse biological processes. Here, we describe the initial functional analysis of a poorly characterized human lncRNA (LINC00657) that is induced after DNA damage, which we termed “noncoding RNA activated by DNA damage”, or NORAD. NORAD is highly conserved and abundant, with expression levels of approximately 500–1,000 copies per cell. Remarkably, inactivation of NORAD triggers dramatic aneuploidy in previously karyotypically stable cell lines. NORAD maintains genomic stability by sequestering PUMILIO proteins, which repress the stability and translation of mRNAs to which they bind. In the absence of NORAD, PUMILIO proteins drive chromosomal instability by hyperactively repressing mitotic, DNA repair, and DNA replication factors. These findings introduce a mechanism that regulates the activity of a deeply conserved and highly dosage-sensitive family of RNA binding proteins and reveal unanticipated roles for a lncRNA and PUMILIO proteins in the maintenance of genomic stability.