Science医学：治疗糖尿病的变革性新药

最近，由哈佛大学T.H. Chan公共卫生学院带领的一项新研究，描述了一种疗法的临床前开发，可用于治疗2型糖尿病、脂肪肝以及其他代谢性疾病。这项研究结果发表在2015年12月23日的《Science Translational Medicine》。

　　

生物通报道：最近，由哈佛大学T.H. Chan公共卫生学院带领的一项新研究，描述了一种疗法的临床前开发，可用于治疗2型糖尿病、脂肪肝以及其他代谢性疾病。研究人员开发了一种抗体，它可通过靶定脂肪组织中一个称为aP2（也称为FABP4）的激素，改善葡萄糖调节和减少肥胖小鼠的脂肪肝。这项研究结果发表在2015年12月23日的《Science Translational Medicine》。延伸阅读：对抗肥胖和糖尿病的传感蛋白。

本文通讯作者、哈佛大学T.H. Chan公共卫生学院遗传和复杂疾病系主任、遗传学和代谢学教授Gökhan S. Hotamisligil指出：“这项研究的重要性是双重的：首先，它证明了aP2作为异常葡萄糖代谢中一个关键激素的重要性，其次，它证明aP2可以有效地被靶定，用以治疗糖尿病和其他潜在的免疫代谢疾病。”

这项工作是在由生物制药公司UCB和Hotamisligil及第一作者M. Furkan Burak带领的一组研究人员合作完成的，M. Furkan Burak以前是Hotamisligil实验室的成员，现在是Mount Auburn医院的一名内科住院医生。这种伙伴关系将UCB在单克隆抗体探索的世界级专业知识，与Hotamisligil在aP2生物学方面的洞察力和经验，成功地结合在一起。

免费索取Takara EIA 试剂盒的最新资料

肥胖特有的脂肪组织增多，一直都被认为与2型糖尿病和心血管疾病等代谢性疾病的风险增加有关。最近，人们已经清楚，组织本身在代谢性疾病中起着积极的作用，部分通过释放激素，作用于远端的部位，如肝脏、肌肉和大脑，影响全身代谢。Hotamisligil实验室先前的工作将aP2确定为一个重要的激素，调节着脂肪组织和肝脏之间的沟通。由于aP2水平在肥胖者、糖尿病患者、动脉粥样硬化患者体内是明显增加的，因此，降低aP2的突变可显著降低糖尿病、血脂异常和心脏病的风险，修改aP2功能的策略，有望成为对抗这些常见并使人衰弱的慢性疾病的新疗法。

在这项新的研究中，Burak和同事们描述了靶定aP2的新型单克隆抗体的发展和评估。研究小组发现，这些抗体中有一种，可在两种独立的肥胖模型中有效地改善血糖调节。此外，研究人员还观察到了肝脂肪的有利减少。

作者称，这些单克隆抗体有可能成为对抗肥胖相关代谢和免疫代谢疾病的变革性新药。这项工作仍处于临床前阶段，将需要对其安全性和有效性进行广泛的评估，才能在人类中使用。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Development of a therapeutic monoclonal antibody that targets secreted fatty acid–binding protein aP2 to treat type 2 diabetes
Abstract: The lipid chaperone aP2/FABP4 has been implicated in the pathology of many immunometabolic diseases, including diabetes in humans, but aP2 has not yet been targeted for therapeutic applications. aP2 is not only an intracellular protein but also an active adipokine that contributes to hyperglycemia by promoting hepatic gluconeogenesis and interfering with peripheral insulin action. Serum aP2 levels are markedly elevated in mouse and human obesity and strongly correlate with metabolic complications. These observations raise the possibility of a new strategy to treat metabolic disease by targeting serum aP2 with a monoclonal antibody (mAb) to aP2. We evaluated mAbs to aP2 and identified one, CA33, that lowered fasting blood glucose, improved systemic glucose metabolism, increased systemic insulin sensitivity, and reduced fat mass and liver steatosis in obese mouse models. We examined the structure of the aP2-CA33 complex and resolved the target epitope by crystallographic studies in comparison to another mAb that lacked efficacy in vivo. In hyperinsulinemic-euglycemic clamp studies, we found that the antidiabetic effect of CA33 was predominantly linked to the regulation of hepatic glucose output and peripheral glucose utilization. The antibody had no effect in aP2-deficient mice, demonstrating its target specificity. We conclude that an aP2 mAb–mediated therapeutic constitutes a feasible approach for the treatment of diabetes.