关键肿瘤通路TGF-β的新调控机制

　　

生物通报道：TGF-β是人体内一个十分重要的细胞因子，通过调节靶基因的表达发挥作用，与许多生理和病理过程有关，对肿瘤的作用是极其复杂的。对TGF-β通路组成部分的泛素化修饰，正成为TGF-β通路调控的一种关键机制。为了限制TGF-β反应，TGF-β信号是通过一个负反馈回路而被调控的，凭借E3连接酶SMURF2靶定TGF-β受体（TβR）复合物，用于泛素介导的降解。通过抵消这一过程，最近有研究确定，大量的去泛素化酶（DUBs）可以去泛素化和稳定TGF-β受体。但是，这些DUBs作用于TGF-β受体的精确机制，仍然尚不明确。延伸阅读：TGF-β的肿瘤抑制和肿瘤促进作用。

最近，来自新加坡国立大学（NUS）新加坡癌症科学研究所（CSI）的研究人员发现，一些新的分子间相互作用，影响着TGF-β信号通路的活性，这是影响肿瘤进展的一个关键的人类肿瘤途径。相关研究结果发表在最近的Nature子刊《Scientific Reports》。

在某些环境中，TGF-β通路可以作为致癌基因，增强人类癌症的发展。这一途径的激活，可以通过促进细胞浸润、激活肿瘤干细胞，而促进肿瘤的生长，在某些情况下，可促进肿瘤的扩散。近年来，已有研究证明，一批去泛素化酶可以调节TGF-β通路，并可能会被视为一类新药物的靶点。研究表明，去泛素化酶USP15在胶质母细胞瘤（一种高度侵袭性的脑肿瘤）、以及乳腺癌和卵巢癌中的水平升高，从而导致对TGF-β通路的过度激活，并增加癌症的风险。

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由CSI 的Pieter Eichhorn和Prasanna Iyengar带领的这项新研究表明，TGF-β通路的激活，会受到USP15和SMURF2（通常参与细胞中蛋白质降解的两种酶）之间相互作用的影响。

Eichhorn博士说：“虽然目前的研究已经发现了一些去泛素化酶，可稳定TGF-β受体，从而导致TGF-β通路的激活，但是根本机制并没有得到很好的研究。我们的研究发现，USP15可以调节SMURF2将泛素分子添加到靶标的能力，从而增强了TGF-β受体的稳定性以及下游信号通路的激活。因此，这些研究结果表明，USP15可作为一个潜在的新治疗靶点，用于治疗TGF-β超活化的癌症。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
USP15 regulates SMURF2 kinetics through C-lobe mediated deubiquitination
Abstract: Ubiquitin modification of the TGF-β pathway components is emerging as a key mechanism of TGF-β pathway regulation. To limit TGF-β responses, TGF-β signaling is regulated through a negative feedback loop whereby the E3 ligase SMURF2 targets the TGF-β receptor (TβR) complex for ubiquitin-mediated degradation. Counteracting this process, a number of deubiquitinating (DUBs) enzymes have recently been identified that deubiquitinate and stabilize the TβR. However the precise mechanism by which these DUBs act on TβR function remains poorly defined. Here, we demonstrate that apart from targeting the TβR complex directly, USP15 also deubiquitinates SMURF2 resulting in enhanced TβR stability and downstream pathway activation. Through proteomic analysis, we show that USP15 modulates the ubiquitination of Lys734, a residue required for SMURF2 catalytic activity. Our results show that SMURF2 is a critical target of USP15 in the TGF-β pathway and may also explain how USP15 and SMURF2 target multiple complementary protein complexes in other pathways.