华泰立教授Nature揭开百年细胞代谢谜题

　　

生物通报道  葡萄酒、啤酒和酸奶都是在微生物将糖转化为酒精、气体或酸时生成的。但这一在缺氧的条件下细菌、真菌和其他快速生长的细胞利用来生成能量的过程——发酵（fermentation）相比于有氧呼吸却是一种低效的细胞能量生成途径。

那为什么许多的生物都会利用这种看似浪费的策略来替代有氧呼吸生成能量呢，即便是在很容易获得氧气的情况下？

近一个世纪以来生物学家们一直在思考这一难题，并以诺贝尔奖获得者、细胞生物学家Otto Warburg的名字将之命名为“Warburg效应”。 Warburg在上世纪20年代发现，癌细胞通过酵解葡萄糖来生成能量，生成了乳酸等大量的代谢废物（延伸阅读：Cancer cell：切断癌细胞的代谢能量供应线 ）。

正电子发射型计算机断层显像（PET）就是利用肿瘤通过酵解来大量利用葡萄糖这一特性来鉴别出癌症。Warburg和其他科学家都想知道，如果这一过程真是如此的低效，为什么那么多的生物会依赖它而不利用更有效的有氧呼吸过程。

由来自加州大学圣地亚哥分校的物理学家和生物学家组成的一个研究小组有可能最终找到了这一近100年谜题的答案。在本周的《自然》（Nature）杂志上，研究人员探讨了在大肠杆菌内合成发酵和有氧呼吸所需的酶及其他生物学装置所需的代谢成本，以及通过有氧呼吸来生成能量获得的代谢节约。他们发现对快速生长的细胞而言，有氧呼吸蛋白质合成的成本超过了代谢节约。

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领导这一研究的是加州大学圣地亚哥分校物理学和生物学教授华泰立（Terry Hwa）。他于1990年获得麻省理工学院的博士学位，是知名的理论生物物理学家。1993年，他获得中国国家自然科学基金奖，之后又被聘为清华大学的长江特聘讲座教授。

华泰立教授说：“我们的研究发现可以一家煤炭厂和核电站的产能差异来做比喻。相比于核电站而言，煤炭厂生成能量的效率要低得多，但它们的建造成本也要低很多。因此，决定用哪种方法来生成能量取决于煤炭的可用度和构建发电厂的可用预算。”

“对于细胞而言，还要考虑两种成本。一是原材料的成本。有氧呼吸相比于发酵可生成更多的碳原子平均能量。另一个是合成一些酶的机会成本。这一成本是指需要招募来合成这些相关酶所需的核糖体数量。我们证实相比于发酵酶，呼吸酶巨大且缓慢，因此为了以可持续速度进行有氧呼吸，需要合成大量这样的酶，会占用大量的核糖体。这是一项重要的成本，因为核糖体的数量是一个生长限制因素。”

“对于具有丰富营养物质的快速生长细胞来说，如果大量的核糖体被用去制造呼吸酶，那么就只有很少的核糖体可以用来生成其他的生长蛋白，包括核糖体自身。这将减慢生长速度，对于细胞来说是不利的。由于营养物质丰富，在这里有氧呼吸更高的碳效率不会成为一个重要的考虑因素。另一方面，当营养物质匮乏、细胞不能快速生长时，其他细胞功能对核糖体的需求减少，占用核糖体的成本变得不太重要。同时，利用呼吸作用来生成能量节省宝贵的碳供应，是在营养匮乏的条件更重要的考虑因素。”

“当细胞生成能量时需要考虑这两种成本，碳成本是普遍公认的，即呼吸作用具有更高的碳排放效率。在这项研究中我们确立了，制造能量生成装置的成本也是巨大的，事实上对于快速生长的细胞来说是个显性成本。”

几年前荷兰的一个理论生物学家研究小组率先提出了细胞生长机会成本这一概念。在这项新研究中，华泰立教授和合作者们利用蛋白质组质谱分析法通过实验确定了合成发酵酶和呼吸酶的成本，发现以相同的能量生成率来计算，呼吸蛋白的成本是发酵蛋白的两倍。这项研究是第一次对活体系统确立这样的成本。研究人员还开发出了一种数学模型，定量预测了响应他们施加给细胞、影响生长细胞生理状态的干扰，排泄代谢废物的模式。

研究人员说，尽管尚不清楚同样的基本原理是否是癌症中“浪费性代谢”的成因。他们相信研究结果为思考这一过程提供了另一种途径。

华泰立说：“并不是什么东西出了错，应该进行修理，这或许是对快速生长细胞至关重要的一种通用策略。研究结果对于生物技术也具有重要的影响：代谢工程师总是试图在遗传工程生物中减少代谢废物以降低成本。我们的研究结果表明，减少废物或许对生物是有害的，需要设计不同的策略来提高代谢效率。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Overflow metabolism in Escherichia coli results from efficient proteome allocation

Overflow metabolism refers to the seemingly wasteful strategy in which cells use fermentation instead of the more efficient respiration to generate energy, despite the availability of oxygen. Known as the Warburg effect in the context of cancer growth, this phenomenon occurs ubiquitously for fast-growing cells, including bacteria, fungi and mammalian cells, but its origin has remained unclear despite decades of research. Here we study metabolic overflow in Escherichia coli, and show that it is a global physiological response used to cope with changing proteomic demands of energy biogenesis and biomass synthesis under different growth conditions. A simple model of proteomic resource allocation can quantitatively account for all of the observed behaviours, and accurately predict responses to new perturbations. The key hypothesis of the model, that the proteome cost of energy biogenesis by respiration exceeds that by fermentation, is quantitatively confirmed by direct measurement of protein abundances via quantitative mass spectrometry.