中科院、北大Cell Research发布癌症表观遗传重要发现

　　

生物通报道  来自中科院北京基因组研究所、北京大学、武汉大学等机构的研究人员证实，在肾癌中5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)丧失与基因体（gene body）高度甲基化有关。这一研究发现发布在12月18日的《细胞研究》（Cell Research）杂志上。

中科院北京基因组研究所的慈维敏（Weimin Ci）研究员、刘江（Jiang Liu）研究员，和北京大学第一医院泌尿外科主任周利群（Liqun Zhou）教授是这篇论文的共同通讯作者。

DNA甲基化是指DNA的胞嘧啶（C）被加上一个甲基而形成甲基胞嘧啶的表观遗传修饰。DNA甲基化与癌症的发生发展有着密切的联系。DNA的甲基化改变包括高甲基化（hypermethylation）和低甲基化（hypomethylation）两种状态。一般来说，基因启动子区的DNA高甲基化意味着基因的沉默，而低甲基化意味着基因激活。

近期的研究发现，TET家族蛋白可将5-甲基胞嘧啶(5mC)转变为5hmC，有可能与DNA去甲基化有关。因此，与正常组织相比，TET突变肿瘤预期累积了5mC。然而，当前有关TET突变对5mC水平影响的相关报道并不一致，在一部分没有TET突变的患者中观察到了低水平的5hmC。因此，尚不完全清楚TET突变、5hmC和5mC水平与肿瘤发生之间的关系（延伸阅读：复旦大学、中科院Nature发布表观遗传新成果 ）。

目前，大多数全基因组DNA甲基化组绘制策略有着有限的基因组覆盖度和分辨率，例如HELP分析和Illumina Infinium 27k array。广泛使用的全基因组单核苷酸分辨率5mC绘制方法亚硫酸氢盐测序(BS-seq)都无法区分5mC和5hmC。BS-seq的读值是5mC和5hmC的总数，对于5mC/5hmC模式和这两种表观遗传修饰之间的关系仍知之甚少。分别检测5mC和5hmC全基因组单核苷酸分辨率模式对于精确确定5mC和5hmC在癌变中所起的作用至关重要。

在这篇新文章中，研究人员选择了肾细胞癌（RCC）来作为实体瘤模型。RCC是最常见的肾实质恶性肿瘤，它起源于近曲小管上皮系统，在泌尿生殖系肿瘤的发病率仅次于膀胱癌，约占成人肿瘤的2-3%，占肾脏恶性肿瘤的80-90%，在大约6%的RCC患者中显示TET2突变。

了解NimbleGen甲基化捕获试剂的更多信息

研究人员通过以单核苷酸分辨率同时分析真实的5mC和5hmC水平，证实相比匹配的正常组织，肾癌中没有5mC的全面丧失。与之相反，5hmC在几乎所有肾肿瘤组织中全面丧失。肿瘤组织5hmC水平是肾癌一个独立的预后标记物，5hmC水平降低与总生存期缩短有关。此外，他们证实相比于正常组织，肿瘤中5hmC丧失尤其是与基因体区域高度甲基化有关联。令人惊讶地是，基因体高度甲基化与一些肿瘤相关基因沉默显著相关。在肾癌中IDH1下调被确认为是5hmC丧失的一个潜在机制。恢复5hmC水平可以削弱肿瘤细胞的侵袭能力，抑制肿瘤动物模型中的肿瘤生长。

新研究结果证实了，5hmC是肾癌中的一个预后标记物，通过重塑DNA甲基化模式成为了一个致癌事件。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Loss of 5-hydroxymethylcytosine is linked to gene body hypermethylation in kidney cancer

Both 5-methylcytosine (5mC) and its oxidized form 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) have been proposed to be involved in tumorigenesis. Because the readout of the broadly used 5mC mapping method, bisulfite sequencing (BS-seq), is the sum of 5mC and 5hmC levels, the 5mC/5hmC patterns and relationship of these two modifications remain poorly understood.

作者简介：

慈维敏

学习经历：
1999年 北京师范大学 物理系 理学学士
2004年 中科院生物物理所 生物物理专业 博士学位 

工作经历：
2004年-2008年 爱因斯坦医学院 博士后
2008年-2009年 康奈尔医学院 博士后
2009年-2013   北京基因组研究所 副研究员
2014年-至今   北京基因组研究所 研究员 

主要研究领域： 肿瘤基因组学 

刘 江
 
学习经历：
1994年9月－1998年7月 烟台大学 学士学位
1998年9月－2003年7月 中科院生物物理所 博士研究生 

工作经历：
2003年11月－2005年4月 密西根大学 博士后
2005年 5月－2006年7月 耶鲁大学医学院 博士后
2006年 8月－2009年7月 芝加哥大学 研究助理
2009年 7月至今  中科院北京基因组研究所 “****”研究员
 
主要研究领域： 表观遗传学、干细胞和肿瘤 

周利群

男，主任医师，教授，现任职北京大学第一医院泌尿外科主任，副所长，生于1964年11月，医学博士，博士导师。1987年毕业于白求恩医科大学英语医学系，获医学学士学位。1992年毕业于北京医科大学，获医学博士学位。师从我国著名泌尿外科专家郭应禄院士。

科研工作以泌尿生殖系统肿瘤，特别是前列腺癌的分子病因学为主，曾主持国家自然科学基金课题3项，“211”工程项目基金2项，其它国家级科研课题1项，参加2项。现主持卫生部重点课题（牵头人）1项，横向联合基金2项。在国内外杂志上发表文章60余篇，参与编写专业著作近20部，副主编1部（泌尿外科腔镜诊断治疗学，郭应禄主编），主译2部（Campbell-Walsh Urology, 9th Edition; Prostate Cancer – A Practical Guide）。曾荣获2000年度中华医学会-爱惜康中青年外科奖二等奖，参与的科研课题“体外冲击波碎石系列研究”荣获北京市科学技术进步奖二等奖，“热疗三个温度段的概念”荣获北京市科学技术进步奖三等奖，“腔内泌尿外科技术的应用与推广”荣获北京市科学技术进步奖二等奖及中华医学技术进步奖三等奖, 文章“良性前列腺增生与前列腺癌患者血清总PSA水平与游离PSA比值的比较”被评为第四届中国科协期刊优秀论文奖。