宋红军、金鹏教授Cell子刊发布表观遗传惊人发现

　　

生物通报道  来自约翰霍普金斯大学医学院、埃默里大学医学院的研究人员揭示出了Lin28A一种惊人的新作用，证实Lin28A结合活化启动子，并招募Tet1调控了基因表达。这一研究发现发布在12月17日的《分子细胞》（Molecular cell）杂志上。

约翰霍普金斯大学医学院神经学教授、细胞工程研究所干细胞项目负责人宋红军（Hongjun Song）博士，及埃默里大学医学院人类遗传学系终身教授金鹏（Peng Jin）是这篇论文的共同通讯作者。宋红军教授的夫人明国丽（Guo-Li Ming）是这篇论文的合著作者之一（延伸阅读：宋红军、明国丽夫妇Cell Stem Cell发表干细胞研究新成果）。

RNA结合蛋白（RBP）是决定细胞分化、活动力和其他过程的调节子。LIN28是一种高度保守的RBP,在线虫和高等物种中有着复杂的调节机制和表达方式。它对微小RNA表达的调节、骨髂肌及心肌分化、肿瘤形成、多潜能诱导等多种发育的重要事件中起关键作用。

Let-7 miRNA最初发现于秀丽隐杆线虫，调节增殖和分化，序列和功能高度保守。近年来Let-7 miRNA成为了研究最为广泛的miRNA家族之一。通过转录后调控机制，let-7可特异性结合到信使RNA（mRNA）上，从而降解靶基因mRNA或抑制其翻译。近年大量的研究间接表明Lin28能够阻断多种miRNA(如Let-7 miRNA)的生物合成。Lin28/let-7通路参与了包括干细胞功能及肿瘤发生等多种生物功能。迄今为止描述的Lin28A所有生理功能都被归因至Lin28A对let-7 miRNA生物合成的抑制或是调节了mRNA的翻译效率。

TET家族是重新调控已分化细胞的一种重要功能蛋白，在DNA去甲基化过程和干细胞重编程、抑制肿瘤细胞增殖等方面起关键作用。人类TET蛋白家族共有3名成员：Tet1、Tet2和Tet3，其中Tet1发现最早。Tet1是一个活跃的5mC羟化酶，具备在体内、体外羟化5-甲基胞嘧啶（5mC），为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）的活性，从而启动DNA去甲基化过程，使得DNA甲基化介导的基因沉默重新激活。另一方面，Tet1蛋白本身还具有将5hmC进一步催化为5-甲酰胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶(5ca)的能力，生成的5ca也可以被TDC识别并切除。

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在这篇新文章中，研究人员在体外及体内小鼠胚胎干细胞中证实Lin28A直接结合了一段DNA共有序列。他们采用染色体免疫共沉淀测序（ChIP-seq）和转录组测序（RNA-seq）技术，揭示出Lin28A富集性结合在转录起始位点周围，Lin28A基因组占据与许多相关基因的表达呈正相关性。机制研究表明，Lin28A招募Tet1到达一些基因组结合位点调节了5mC和5hmC的动态。敲低Lin28A或Tet1可导致DNA甲基化及共同靶基因表达失调。

这些研究结果揭示出了，Lin28A通过表观遗传DNA修饰在转录调控中所起的一种惊人的作用，对于了解Lin28A在哺乳动物系统中具有多方面功能的潜在机制具有重要意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Lin28A Binds Active Promoters and Recruits Tet1 to Regulate Gene Expression

Lin28, a well-known RNA-binding protein, regulates diverse cellular properties. All physiological functions of Lin28A characterized so far have been attributed to its repression of let-7 miRNA biogenesis or modulation of mRNA translational efficiency. Here we show that Lin28A directly binds to a consensus DNA sequence in vitro and in mouse embryonic stem cells in vivo. ChIP-seq and RNA-seq reveal enrichment of Lin28A binding around transcription start sites and a positive correlation between its genomic occupancy and expression of many associated genes……

作者简介：

宋红军

于1992年获北京大学学士学位、1995年获美国哥伦比亚大学生物学硕士学位、1998年获美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校生物学博士学位，1998-2002年在美国索尔克研究院霍华德•休斯从事博士后研究，2003-2007 Johns Hopkins大学医学院神经科学系细胞工程研究院助理教授，2007年起任美国约翰霍普金斯大学医学院副教授。现为约翰霍普金斯大学医学院神经学教授、细胞工程研究所干细胞项目负责人。
 
宋红军博士的研究领域主要是调控成人神经系统的干细胞的特殊细胞形态的消失和分化的细胞和分子机制和它们在成熟中央神经系统环境里的迁移、引导及神经细胞后裔的突触神经的综合。并在成人神经系统的干细胞和神经发生的调控机制有新的发现。

宋红军教授近年来也回国支持国内科学研究，清华大学的干细胞与再生医学中心就是由宋洪军教授与美国Stowers研究所的解亭教授共同牵头组建。

金鹏

1989年就读于中国科技大学，1994年在美国辛辛那提儿童医院获得博士学位，1999年至2004年于美国Emory大学人类遗传学系霍华德休斯研究所进行博士后研究，2004年至2013年任人类基因遗传系助理教授并领导独立的实验室，现任美国Emory大学人类遗传学系终身教授。

曾获Beckman 青年研究奖、Basil O'Connor奖、斯隆奖（Alfred P. Sloan Research Fellow in Neuroscience）等多项荣誉。近年来，研究方向集中在表现遗传学和非编码RNA在神经发育以及神经变性疾病中的作用及机制，在Cell，Nature Neuroscience和Neuron 等国际著名期刊发表多篇文章。