想要更长寿、更健康？从这些基因下手

　　

生物通报道  从来自三个不同生物的4万个基因中“大海捞针”，苏黎世联邦理工学院和德国JenAge联合会的科学家们发现了与生理老化相关的一些基因。如果你能影响其中的一个基因，就可以延长实验室动物的健康寿命——甚至有可能延长人类的健康寿命。这一重要的研究工作发布在12月1日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

为了追求青春永驻，人类已耗费了几个世纪的时间来钻研一个问题：我们到底是如何老去的（延伸阅读：争议性Science抗衰老论文作者为自身正名）。近几十年来分子遗传学方法的不断发展，大大加速了搜寻衰老相关基因的工作。

然而直到现在，还主要限制于线虫等个别模式生物的基因，在线虫中大约1%的基因可以影响预期寿命。一些研究人员一直认为，这样的基因出现在进化过程中，并存在于从酵母到人类所有的真核生物体内。

梳理4万个基因

苏黎世联邦理工学院和德国JenAge联合会的研究人员，现在系统地仔细搜查了三种不同生物的基因组，寻找存在于所有3个物种中，源自相同的祖先基因，与衰老过程相关的基因。尽管它们存在于不同生物中，这些所谓的直系同源基因彼此关系密切，并且它们也都存在于人体内。

为了找到这些基因，研究人员检测了线虫、斑马鱼和小鼠的大约4万个基因。通过筛查它们，科学家们希望确定在3种生物体内哪些基因在每个可比较的衰老阶段——年轻、成年和老年时以相同的方式受到调控；也就是说，在衰老过程中它们或是上调或是被下调。

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作为一种测量基因活性的方法，研究人员检测了这些动物细胞中信使RNA (mRNA)分子的量。mRNA是基因的转录物，合成蛋白质的蓝本。论文的主要作者、苏黎世联邦理工学院能量代谢教授Michael Ristow说，当有许多拷贝某一特定基因的mRNA时，它非常活化；这一基因被上调。与之相反，mRNA拷贝数较少被视作是低活性的一种标志。

研究人员利用统计模型在这一庞大的信息中，确立了在线虫、斑马鱼和小鼠中以相同方式受到调控的基因合集。结果显示，三种生物有30个共同的基因显著影响了衰老过程。

降低基因活性，延长寿命

通过在实验中选择性阻断对应基因的mRNA，研究人员阐明了它们对线虫衰老过程的影响。其中有十几个基因，阻断它们可以将寿命延长至少5%。

其中一个基因被证实尤其具有影响力：bcat-1基因。“当我们阻断这一基因的效应时，将线虫的平均寿命显著延长达25%，”Ristow说。

研究人员还解释了这一基因的作用机制：bcat-1基因编码了相同名字的一种酶，bcat-1酶可以降解所谓的支链氨基酸。天然存在于食物蛋白中的支链氨基酸包括有L-亮氨酸、L-异亮氨酸和L-缬氨酸。

当研究人员抑制bcat-1的基因活性时，这些支链氨基酸在组织中累积，触发一种分子信号级联反应延长了线虫的寿命。并且在延长的生命周期内线虫仍然保持健康。作为生命力的衡量指标，研究人员测量了老化色素的累积，生物移动的速度，及线虫成功生殖的频率。当科学家们抑制bcat-1基因活性时，所有这些参数都得到了改善。

当科学家们将三种支链氨基酸混合到线虫的食物中去时也获得了寿命延长效应。但效应总体上不太明显，因为bcat-1基因仍然活化，这意味着这些氨基酸在继续遭到降解，无法有效达到寿命延长效应。

保守的机制

Ristow深信不疑，相同的机制也存在于人类身上。“我们只研究了进化保守的基因，因此它们存在于包括人类在内的所有生物体中。”

在当前的研究中，Ristow和同事们没有研究对人类的影响。但一项后续研究已在计划中。“出于一些显而易见的原因，我们不能检测人类的预期寿命，”Ristow说。研究人员计划将各种健康参数如胆固醇或血糖水平纳入到他们的研究中来获取有关受试者健康状态的指标。

可以大大降低健康成本

Ristow说，多种支链氨基酸已被用于治疗肝损伤，并被添加到运动营养产品中。“关键并不在于让人们活得更久，而要让他们更长期的保持健康。”这项研究将提供衰老过程如何受到影响，以及如何预防糖尿病或高血压等年龄相关疾病的重要指标。

研究人员认为，鉴于当前不利的人口结构以及预期寿命稳定地增加，重要的是延长健康生命阶段，而非获得以慢性病缠身为特征的高寿。有了这些预防措施，老年人可以大大改善他们的生活质量，同时将医疗费用减少超过一半。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Branched-chain amino acid catabolism is a conserved regulator of physiological ageing

Ageing has been defined as a global decline in physiological function depending on both environmental and genetic factors. Here we identify gene transcripts that are similarly regulated during physiological ageing in nematodes, zebrafish and mice. We observe the strongest extension of lifespan when impairing expression of the branched-chain amino acid transferase-1 (bcat-1) gene in C. elegans, which leads to excessive levels of branched-chain amino acids (BCAAs). We further show that BCAAs reduce a LET-363/mTOR-dependent neuro-endocrine signal, which we identify as DAF-7/TGFβ, and that impacts lifespan depending on its related receptors, DAF-1 and DAF-4, as well as ultimately on DAF-16/FoxO and HSF-1 in a cell-non-autonomous manner. The transcription factor HLH-15 controls and epistatically synergizes with BCAT-1 to modulate physiological ageing. Lastly and consistent with previous findings in rodents, nutritional supplementation of BCAAs extends nematodal lifespan. Taken together, BCAAs act as periphery-derived metabokines that induce a central neuro-endocrine response, culminating in extended healthspan.