北大学者最新PNAS文章

　　生物通报道：大脑神经环路发育异常与精神分裂症和孤独症的发生发展密切相关，近期来自北京大学第六医院，卫生部精神卫生学重点实验室等处的研究人员发表了题为“Synaptic P-Rex1 signaling regulates hippocampal long-term depression and autism-like social behavior”的文章，发现了一种称为Prex1的基因丢失，会引发类似自闭症的行为缺陷，这表明这一基因的突变也许与自闭症，以及长时间抑郁症有关。

这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上，文章的通讯作者是北京大学第六医院的张岱教授，张教授课题组研究方向为了解精神分裂症和孤独症的发病机理以及寻找新的药物治疗靶点，在所从事研究方向共发表研究论文90余篇，其中以通讯作者身份在SCI收录杂志发表研究论文50余篇，计他引次数超过2000次。

自闭症(autism或autistic disorder)又称孤独症, 是生物性障碍类疾病, 可导致严重的社会交往行为变化, 主要表现为社交障碍、沟通困难、重复和刻板行为以及言语发育迟缓。我国据估计约1%的儿童患自闭症，随着发病率的持续升高, 这种疾病已经成为精神类致残的首要疾病, 给家庭和社会造成了巨大的社会和经济负担。

目前，科学家已发现了多个在自闭症中发挥作用的基因，它们似乎集中在少数通路上：染色质修饰、突触功能、脆性X智力低下蛋白的靶点、RBFOX剪接因子的靶点以及早期胚胎发育，但具体的遗传机制依然是个谜。

在这篇文章中，研究人员发现了一个之前未曾报道过的自闭症相关的基因，这一基因的功能是调控突触可塑性。如果缺失这一基因，小鼠就会出现AMPA受体内吞缺陷，以及突触阻抑synaptic depression。研究人员认为这是由于突触后信号转导通路受阻导致，引发了类似自闭症的社会认知缺陷和行为缺陷。

这些发现为了解潜在社会识别行为机制提出了新见解，并指出突触阻抑相关的信号通路也许代表了一种针对社会识别障碍疾病，如自闭症的新型治疗靶标。

作者简介：

张岱

男，医学博士，主任医师，教授，博士生导师。现任卫生部精神卫生学重点实验室主任、中国神经科学学会精神病学基础与临床专业委员会副主任委员、北京大学医学部学术委员会委员等职。

自1983年起，一直从事精神疾病的临床和基础研究工作。1992年至1993年在意大利FIDIA中心实验室做访问学者，从事脑退行性疾病与脂类代谢关系的研究。

1994年至1997年在德国海德堡大学分子生物学中心任客座教授和资深研究助理，从事Alzheimer病分子生物学和遗传学研究。自1998年至今，在863重点和专题、973课题、国家自然科学基金重点和面上项目、卫生部临床重点项目等基金资助下，主要开展以下二方面的研究：1、应用遗传关联和多基因交互作用分析方法筛选精神分裂症和孤独症神经发育易感基因；应用脑影像计算理论与方法研究患者脑结构和功能异常，并发现脑影像异常与易感基因的相关性。2、在遗传关联线索基础上，构建基因工程小鼠模型，明确具有疾病行为的模型相关脑区结构发育异常的显著特征，解析易感基因在神经干细胞的命运决定和分化、神经元迁移、成熟以及突触可塑性等神经发育环节的作用，阐明参与精神分裂症和孤独症样行为的相关信号通路和分子调控机制。

课题组长期研究方向是了解精神分裂症和孤独症的发病机理以及寻找新的药物治疗靶点。在所从事研究方向共发表研究论文90余篇；其中以通讯作者身份在SCI收录杂志发表研究论文50余篇，包括Nature Genetics, Molecular Psychiatry, American Journal of Psychiatry, Biological Psychiatry, NeuroImage和Neurobiology of Aging等杂志；总计他引次数超过2000次。

原文标题：

Synaptic P-Rex1 signaling regulates hippocampal long-term depression and autism-like social behavior

Autism spectrum disorders (ASDs) are a group of highly inheritable mental disorders associated with synaptic dysfunction, but the underlying cellular and molecular mechanisms remain to be clarified. Here we report that autism in Chinese Han population is associated with genetic variations and copy number deletion of P-Rex1 (phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate-dependent Rac exchange factor 1). Genetic deletion or knockdown of P-Rex1 in the CA1 region of the hippocampus in mice resulted in autism-like social behavior that was specifically linked to the defect of long-term depression (LTD) in the CA1 region through alteration of AMPA receptor endocytosis mediated by the postsynaptic PP1α (protein phosphase 1α)–P-Rex1–Rac1 (Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1) signaling pathway. Rescue of the LTD in the CA1 region markedly alleviated autism-like social behavior. Together, our findings suggest a vital role of P-Rex1 signaling in CA1 LTD that is critical for social behavior and cognitive function and offer new insight into the etiology of ASDs.