Nature重要发现：调控免疫的lncRNA

　　

生物通报道  当过度活化或脱靶时，免疫系统中正常对抗感染的一些细胞会转而攻击个体自身的组织。这一过程会推动作为自身免疫性疾病组成部分的炎症。现在，来自纽约大学Langone医学中心的一项新研究揭示出了抑制这些机制的一种新方法，有可能会影响未来的药物设计。相关论文发布在12月16日的《自然》（Nature）杂志上。

在纽约大学Langone医学中心病理学系分子免疫学教授Dan Littman的领导下，研究人员发现了一种特殊的酶DDX5必须首先展开一个叫做Rmrp的遗传物质小片段来激活辅助性T细胞17(Th17)细胞。这些细胞已知在自身免疫和炎症性疾病中发挥了重要的作用。

Littman说：“我们的研究结果提出了一种惊人的新方法来控制Th17促成异常的炎症。鉴于对于一些累及数百万人的疾病当前可获得的疗法疗效有限，这一研究至关重要。”

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新研究的焦点是T淋巴细胞——这些免疫细胞可通过扩展为一支细胞军队攻击附近的细菌或真菌来响应感染。称作为Th17细胞的T细胞亚群会生成白细胞介素17 (IL-17)，这一信号蛋白（细胞因子）可扩大正常的免疫反应，但也与自身免疫性疾病密切相关。

当前一些阻断IL-17作用的治疗方法可有效对抗自身免疫性疾病银屑病，但却会加剧一些炎症性肠病，包括克罗恩病。有证据表明，IL-17可能在肠道中发挥了几种功能，一些是保护性的，但另一些则促成了炎症。Th17细胞还生成了其他一些有可能促进疾病的基因。

Littman说，要对抗炎症性肠病，更好的方法并非用药物靶向任何一个细胞因子，而或许是首先阻止一些Th17细胞成熟及活化。因此，免疫学家们对用药物关闭维A 酸相关核孤儿受体t(RORγt)这一想法感到兴奋。它向Th17细胞发送了成熟及生成细胞因子的信号。

Littman说，一些广泛靶向RORγt的老实验性治疗方法有可能干扰新T细胞生成或增加某种淋巴瘤的风险。当前的研究结果提出了一种通过它的伙伴，且只在Th17细胞中阻断RORγt作用的新方法。

新研究发现了RORγt的两个新伙伴，当它们协同发挥作用时，会在合适的位置锁定一些控制Th17细胞成熟的基因。第一个是DDX5，它是控制Th17细胞成熟的一些基因表达的必要条件。DDX5一类的解旋酶可以解开RNA链，但此前从未发现影响了Th17细胞基因。另一个新发现的RORγt伙伴是一条叫做Rmrp的长链非编码RNA（lncRNA），一些专家曾一度将这类遗传物质称作“垃圾DNA”，认为其在体内没有功能（延伸阅读：中科院Cell子刊解析非编码RNA ）。

研究人员证实，DDX5导致了Rmrp改变形状，结合RORγt，装配了一个更大的复合体在它开启基因时结合到它的靶位点上。在一些实验中，研究小组发现如果这一机制不发挥作用，或如果改变了Rmrp分子结构中的甚至一个元件都不会发生小鼠版本的重要自身免疫疾病。在缺失功能性DDX5或Rmrp的遗传工程小鼠中Th17仍然会成熟，但却冻结在一种准备状态。它们没有迈出第二步装备它们来帮助肠道免受有害细菌感染，而当它们失败时会驱动自身免疫疾病。

尽管研究是在小鼠中完成，一种叫做软骨毛发发育不全的罕见遗传病提供了证据表明，相似的机制也在人体起作用。Littman说，罹患这一疾病的患者具有以Rmrp代码错误为基础的免疫系统缺陷，研究人员希望这项工作将为他们带来新疗法。

除了自身免疫性疾病，这项研究还对于人类的复杂性具有重要意义。基因是编码构建蛋白质指令的DNA链，蛋白质构成了机体的结构，并携带着它的信号。蛋白质构建的第一步，是将DNA转变为RNA中的相关核酸。尽管人类更为复杂，却比小麦有着更少的基因。一种解释是，借助于一些调控机制支配使用遗传物质的时间和位置，人类细胞将相同的基因投入多用。其中一些功能是由大量的非基因RNA片段来完成，这类研究发现不断地在增长，DDX5/Rmrp/RORγt伙伴关系就是最新的例证。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

DDX5 and its associated lncRNA Rmrp modulate TH17 cell effector functions

T helper 17 (TH17) lymphocytes protect mucosal barriers from infections, but also contribute to multiple chronic inflammatory diseases. Their differentiation is controlled by RORγt, a ligand-regulated nuclear receptor. Here we identify the RNA helicase DEAD-box protein 5 (DDX5) as a RORγt partner that coordinates transcription of selective TH17 genes, and is required for TH17-mediated inflammatory pathologies. Surprisingly, the ability of DDX5 to interact with RORγt and coactivate its targets depends on intrinsic RNA helicase activity and binding of a conserved nuclear long noncoding RNA (lncRNA), Rmrp, which is mutated in patients with cartilage-hair hypoplasia. A targeted Rmrp gene mutation in mice, corresponding to a gene mutation in cartilage-hair hypoplasia patients, altered lncRNA chromatin occupancy, and reduced the DDX5–RORγt interaction and RORγt target gene transcription. Elucidation of the link between Rmrp and the DDX5–RORγt complex reveals a role for RNA helicases and lncRNAs in tissue-specific transcriptional regulation, and provides new opportunities for therapeutic intervention in TH17-dependent diseases.