中美学者：治疗脂肪肝、肥胖的新药物

近期，中美学者发表的一项研究报道称，一种胆汁酸——可以关闭肠道内的一个受体，能防止和逆转小鼠的脂肪肝。该化合物可能有助于治疗某些代谢性疾病，如2型糖尿病和肥胖等等。这一研究结果发表在12月15日的《Nature Communications》。

　　

生物通报道：近期，中美学者发表的一项研究报道称，一种胆汁酸——可以关闭肠道内的一个受体，能防止和逆转小鼠的脂肪肝。该化合物可能有助于治疗某些代谢性疾病，如2型糖尿病和肥胖等等。延伸阅读：李蓬：肥胖与脂肪肝的细胞机理。

根据本文共同通讯作者、美国宾州州立大学分子毒理学副教授Andrew Patterson介绍，与未经处理的对照组小鼠相比，喂食甘氨酸-β鼠胆酸——Gly-MCA与高脂饮食的肥胖和糖尿病小鼠，有显着更少的脂肪和胰岛素抵抗。

这一研究结果发表在12月15日的《Nature Communications》，表明Gly MCA可抑制法尼酯X受体FXR——调节组织中（如肝脏和小肠中）某些基因表达的一个转录因子。北京大学基础医学院生理与病理生理学系的姜长涛研究员、Ying Lv、北京大学人民医院的Jing Li和Yulan Liu，都是这项研究的共同作者。

本文共同通讯作者、美国国家癌症研究所代谢实验室主任Frank Gonzalez指出：“根据共轭和非共轭胆汁酸的平衡，细菌可以修改这些胆酸池，并关闭或开启肠道中的这个受体——FXR。”

Gonzalez说，FXR通过感知和调节体内的胆汁酸、脂肪和葡萄糖，对于维持代谢起着关键的作用。他补充说，该受体在脂肪生产和代谢中的作用，可能有助于解释一部分疗法的抗肥胖作用，但这将是未来研究的主题。

Patterson说，这些小鼠只吃少量的化合物，就可以给代谢带来益处。对于一个人来说，相当于每天单剂量的药片。他补充说，这种疗法对饮食和遗传性的脂肪肝疾病和肥胖，都起作用。

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Gonzalez说，此前的研究发现，FXR可能是脂肪肝疾病和肥胖治疗的一个可能靶标，但研究人员想要寻找一种能够在复杂和混乱的肠道系统中起作用的化合物，可能就面临着一些挑战。

宾夕法尼亚州立大学Hershey医学院的一组研究人员，帮助制备了这种药物，有望可以经济地大量生产。

宾夕法尼亚州立大学医学院的药理学副教授Dhimant Desai指出：“大量的药物制备是一个很大的挑战，因为文献中可用的信息非常有限，而且没有市售的药物。”

因为细菌（如乳酸菌），通常会分解抑制FXR的胆汁酸，研究人员不得不筛选大量的胆汁酸，寻找那些抗菌药物。Patterson说，Gly-MCA能耐受乳酸菌的酶活性。

Patterson说：“理想的情况是，我们想知道，我们是否能改善目前的分子，制备更有效的Gly-MCA衍生物，更耐细菌水解，更有效地选择性地抑制FXR。”

其他化合物，或者更有效的化合物，也是未来研究的重点。Desai说：“这项研究的方向是创新性的，可能为治疗脂肪肝（在人类中非常普遍的一种代谢障碍），开辟新的途径。”

虽然研究人员希望用一片药丸就能治疗人类脂肪肝，但Patterson警告说，还需要开展许多工作，来更好地理解这一机制。该化合物也必须在多个物种当中进行测试，在被批准之前通过人体试验。

据Patterson介绍，在西方文化中，胆汁酸用作药物是罕见的，但它们已被用于亚洲文化和古代医学实践中的各种药物治疗。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Intestine-selective farnesoid X receptor inhibition improves obesity-related metabolic dysfunction
Abstract: The farnesoid X receptor (FXR) regulates bile acid, lipid and glucose metabolism. Here we show that treatment of mice with glycine-β-muricholic acid (Gly-MCA) inhibits FXR signalling exclusively in intestine, and improves metabolic parameters in mouse models of obesity. Gly-MCA is a selective high-affinity FXR inhibitor that can be administered orally and prevents, or reverses, high-fat diet-induced and genetic obesity, insulin resistance and hepatic steatosis in mice. The high-affinity FXR agonist GW4064 blocks Gly-MCA action in the gut, and intestine-specific Fxr-null mice are unresponsive to the beneficial effects of Gly-MCA. Mechanistically, the metabolic improvements with Gly-MCA depend on reduced biosynthesis of intestinal-derived ceramides, which directly compromise beige fat thermogenic function. Consequently, ceramide treatment reverses the action of Gly-MCA in high-fat diet-induced obese mice. We further show that FXR signalling in ileum biopsies of humans positively correlates with body mass index. These data suggest that Gly-MCA may be a candidate for the treatment of metabolic disorders.