苏州大学王志伟教授Nature子刊发表癌症研究新成果

　　

生物通报道  来自苏州大学、哈佛医学院和吉林大学等处的研究人员证实，SCF^β-TRCP通过介导PR-Set7/Set8降解促进了细胞生长。这一研究发现发布在12月15日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

苏州大学的王志伟（Zhiwei Wang）教授与哈佛大学的魏文毅（Wenyi Wei）博士是这篇论文的共同通讯作者。王志伟教授的主要研究领域包括细胞信号传导和肿瘤发生机制，自然化合物抗癌的机制。魏文毅博士的主要研究方向是细胞周期。

组蛋白翻译后修饰在许多细胞过程如有丝分裂、减数分裂和DNA损伤反应中发挥重要作用。这些修饰包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化，它们往往发生于组蛋白N-末端。越来越多的证据表明，组蛋白甲基化是一种重要的翻译后修饰方式，参与了染色质形成、基因印记、X染色体失活和基因转录调控等过程。有研究揭示H4K20是H4 N-末端一个甲基化赖氨酸残基。在哺乳动物中，当前已确定了三种甲基转移酶Set8、Suv4-20h1和Suv4-20h2调控H4K20的甲基化（单、双、三甲基化）状态。

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在这些甲基转移酶中，Suv4-20h1/h2促进了H4K20me1转变为H4K20me2/3。另一方面，单甲基化转移酶Set8/PR-Set7/ KMT5a调控了H4K20单甲基化。基因敲除小鼠研究进一步揭示出Set8是发育过程必需的，丧失Set8可导致细胞周期阻滞，提高DNA损伤。除了H4K20，研究发现Set8也可以使非组蛋白包括p53肿瘤抑制蛋白甲基化，由此阻止了p53结合启动子，抑制了p21和PUMA转录激活（延伸阅读：北京大学新文章解析抗癌miRNA ）。

很多证据显示，Set8通过与一些核蛋白互作，例如PCNA、RNA聚合酶II、ER、LEF3和TWIST1，在调控细胞周期和DNA损伤反应中发挥了生物学功能。由于Set8在各种细胞过程中起重要作用，它的活性必须受到严密调控以精确控制细胞命运。大量证据表明，Set8在转录水平上及受到翻译后修饰的调控。多种酶例如激酶、小分子泛素样修饰体和泛素连接酶控制了Set8的修饰。

尽管有研究报道CRL4^Cdt2调控了Set8稳定性，删除PIP模体只能部分抵制紫外线诱导的Set8降解，表明存在其他E3连接酶控制Set8稳定性。此外，目前仍然很大程度上不清楚DNA损伤诱导的激酶级联反应触动适时破坏Set8控制肿瘤发生的机制。

在这篇新文章中研究人员证实，SCF^β-TRCP以一种CKI依赖性方式介导了Set8泛素化及降解。CRL4^Cdt2和SCF^β-TRCP介导的信号通路促成了紫外线诱导的Set8降解来控制细胞周期进程，控制启动DNA损伤诱导的检查点。

因此，像许多重要的细胞周期调控因子包括p21和Cdt1一样，新研究揭示了一个精确控制Set8丰度的严密调控网络。研究结果进一步表明，这一精细的降解信号通路出现异常有可能导致了人类肿瘤中的Set8异常增高。

生物通推荐原文摘要：

SCFβ-TRCP promotes cell growth by targeting PR-Set7/Set8 for degradation

The Set8/PR-Set7/KMT5a methyltransferase plays critical roles in governing transcriptional regulation, cell cycle progression and tumorigenesis. Although CRL4Cdt2 was reported to regulate Set8 stability, deleting the PIP motif only led to partial resistance to ultraviolet-induced degradation of Set8, indicating the existence of additional E3 ligase(s) controlling Set8 stability. Furthermore, it remains largely undefined how DNA damage-induced kinase cascades trigger the timely destruction of Set8 to govern tumorigenesis……

作者简介：

王志伟

教授，博士生导师

教育背景：
1989年-1994年 蚌埠医学院 临床医学专业 学士
1998年-2001年 上海交通大学医学院 细胞生物学专业 硕士
2002年-2006年 美国韦恩州立大学医学院 病理学专业 博士
2007年-2011年 美国韦恩州立大学医学院 博士后、Research Associate

工作经历：
1994年-1998年 蚌埠医学院 助教
2001年-2002年 上海交通大学医学院 助教
2011年-2013年 美国哈佛大学医学院 讲师
2013年-至今 苏州大学唐仲英血液学研究中心 教授

研究领域：
细胞信号传导和肿瘤发生机制,自然化合物抗癌的机制

魏文毅博士

2002年获得美国布朗大学博士学位，2002至2005年在美国Dana-Farber肿瘤研究所William Kaelin教授实验室从事研究助理工作，2005年转到哈佛医学院Beth Israel Deaconess Medical Center担任医学讲师，2007年及2012年分别晋升为助理教授、副教授。魏文毅博士已在主流期刊包括Nature，Cell， Cancer Cell, J.Exp.Med, Molecular Cell等发表多篇论文。