高福院士最新文章解析埃博拉病毒入侵分子机制

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生物通报道：2014年, 一场突如其来的扎伊尔型埃博拉病毒疫情席卷了整个西非. 截至2015年5月, 这次疫情共导致了至少26000人感染和11000人死亡. 埃博拉病毒因其所引发的极高的病死率而被世界卫生组织列为对人类危害最严重的烈性病毒之一.

人T细胞免疫球蛋白黏蛋白受体分子能够促进包括埃博拉病毒在内的很多囊膜病毒的入侵，为了了解囊膜病毒的入侵机制，近期中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室等处的研究人员通过实验证明整合有1976-和2014-扎依尔-埃博拉病毒囊膜糖蛋白(glycoprotein, GP)的假病毒均可以利用hTIM-1和hTIM-4入侵细胞, 并且表现出相近的入侵效率. 进一步证明了hTIM分子不与埃博拉病毒GP蛋白直接相互作用, 而是通过结合病毒囊膜中的PS分子而促进病毒感染.

同时研究人员也解析了3种hTIM分子IgV结构域的高分辨率晶体结构以及hTIM-4与磷酸丝氨酸的复合物晶体结构. 令人意外的是, 3种hTIM分子的PS结合槽呈现出各自不同的局部结构特征且在目前已解析结构的小鼠同源分子中均未被观察到. 这些结构特征很可能提示hTIM分子具有不同于小鼠同源分子、且彼此间亦各不相同的PS识别模式. 上述结构和功能数据丰富了我们对hTIM结合PS的分子基础的认识, 从而将帮助我们更深入地了解埃博拉和相关囊膜病毒利用hTIM受体入侵细胞的分子机制.

研究表明, 人T细胞免疫球蛋白黏蛋白(human T-cell immunoglobulin and mucin domain, hTIM)受体分子能够促进包括埃博拉病毒在内的很多囊膜病毒的入侵. hTIM介导的病毒入侵过程高度依赖于位于受体分子胞外区远膜端的免疫球蛋白V区(immunoglobulin variable (IgV)-like)结构域与病毒囊膜中磷脂酰丝氨酸(phosphotidylserine, PS)的特异性相互作用.

人类TIM家族共有3个成员: hTIM-1, hTIM-3和hTIM-4. 虽然相应的小鼠TIM分子的结构已经解析, 但hTIM分子的IgV结构特征及其识别PS的分子基础仍然未知. 同时, 有研究表明, 引起西非大规模埃博拉疫情爆发的2014-扎依尔-埃博拉病毒可能较其先前流行株具有更强的致病能力. 但目前尚未有2014-扎依尔-埃博拉病毒利用hTIM分子入侵细胞及其与1976-扎依尔-埃博拉病毒的入侵能力比较的研究报道.

这篇文章证明, 整合了1976-(1976-ZEBOV)和2014-扎依尔-埃博拉(2014(C05)-ZEBOV)病毒糖蛋白(glycoprotein, GP)的假病毒均可以利用hTIM-1和hTIM-4而入侵细胞, 并且表现出类似的入侵效率, 但hTIM-3不具备增强病毒入侵的能力. 这一促进病毒入侵的功能与
hTIM分子IgV区的PS结合能力密切相关.

通过构建mucin区互换的嵌合TIM受体分子, 研究人员进一步证明mucin区的长度在hTIM分子介导假病毒入侵中也发挥着重要作用. 其次, 研究人员提供了确凿证据证明尽管能够增强埃博拉病毒的入侵, 但是hTIM分子不能够直接与埃博拉GP蛋白相互作用. 最后这项研究解析了hTIM-1, -3和-4的IgV区晶体结构以及hTIM-4与磷酸丝氨酸(phosphoserine)的复合物晶体结构, 并揭示了hTIM分子区别于mTIM的局部结构特征.

（生物通）

原文检索：

王寒, 齐建勋, 刘宁宁, 等. 埃博拉病毒入侵: 人TIM分子的结构与结合PS的分子基础 科学通报, 2015, 60: 3438–3453
Wang H, Qi J X, Liu N N, et al. Crystal structures of human TIM members: Ebolavirus entry-enhancing receptors (in Chinese). Chin Sci Bull, 2015, 60: 3438–3453, doi: 10.1360/N972015-01255