Cancer Cell：从代谢入手饿死肿瘤

　　

生物通报道  由哈佛医学院的研究人员领导的一项新研究证实，一些可改变细胞代谢的实验性药物也能够在因相同基因发生改变而罹患癌症的小鼠体内阻止肿瘤生长，延长小鼠的生存期。

发表在12月14日《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上的这项研究，将焦点放在了与异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）编码基因遗传密码改变有关联的脑肿瘤上。这样的改变或突变存在于三分之一的大脑神经胶质瘤，以及一些血癌、皮肤癌、软组织癌和软骨癌症中（延伸阅读：复旦大学首席科学家Cell子刊发表癌症新成果 ）。

该研究小组找到的证据证实，在IDH1突变肿瘤中一种至关重要的代谢化学物质：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)水平降低。细胞需要这一化学物质帮助将糖类和其他营养物质转变为能量及修复DNA。

在这项研究中，研究人员检测了携带IDH1突变的人类癌细胞。他们在实验室研究了来自这些肿瘤的细胞，并将它们移植到了小鼠体内。通过调查大量的代谢成分，他们注意到在IDH1突变肿瘤中NAD水平异常低。他们随后检验了这一推测：如果NAD水平进一步下降，这些细胞将无法存活。

事实上，研究小组发现给予一种叫做NAMPT抑制剂的药物可以阻止IDH1突变软组织瘤或纤维肉瘤，NAMPT抑制剂已知可以降低NAD。研究药物还帮助延长了IDH1神经胶质瘤小鼠的生存时间。此外，在用这些抑制剂治疗的小鼠中未看到明显的副作用。

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利用来自IDH1脑肿瘤患者的细胞，研究人员发现用NAMPT抑制剂治疗可降低NAD水平，使这些细胞耗尽能量而死。相比之下，没有IDH1突变的癌细胞具有更高、更正常的NAD水平，不会被这些药物所伤害。

这一研究的共同高级研究员Andrew Chi博士说：“我们的研究提供了首个证据，将IDH1癌症与细胞重要代谢产物NAD的水平降低联系起来。我们的研究结果提出了一种可能性：NAMPT抑制剂或许能够有效地对抗不受当前抗癌药物影响的肿瘤。”

Chi说，这项工作非常急迫，因为当前没有针对IDH1突变神经胶质瘤的根治疗法。神经胶质瘤是一种特殊的脑肿瘤类型，往往发生在20-30岁的年轻人身上。Chi说：“几乎所有的患者都会死于他们的脑癌，每年一半确诊IDH1神经胶质瘤的美国人生存时间不到8年。我们的研究结果提供了另一个例子表明需要个体化癌症治疗，基于我们的研究结果，我们期望NAMPT抑制剂将能够有效地对抗IDH1突变癌症。”

Chi说，他的研究小组接下来将寻求确定在IDH1突变癌症中NAD水平特异性降低的原因。他和同事们已为采用NAMPT抑制剂来治疗IDH1癌症提出了专利申请。在未来，有待进一步的动物和人类组织测试来验证成功，这一研究小组希望能够在3年内在挑选出来的IDH1突变癌症患者中启动临床试验。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Extreme Vulnerability of IDH1 Mutant Cancers to NAD+ Depletion

Heterozygous mutation of IDH1 in cancers modifies IDH1 enzymatic activity, reprogramming metabolite flux and markedly elevating 2-hydroxyglutarate (2-HG). Here, we found that 2-HG depletion did not inhibit growth of several IDH1 mutant solid cancer types. To identify other metabolic therapeutic targets, we systematically profiled metabolites in endogenous IDH1 mutant cancer cells after mutant IDH1 inhibition and discovered a profound vulnerability to depletion of the coenzyme NAD+. Mutant IDH1 lowered NAD+ levels by downregulating the NAD+ salvage pathway enzyme nicotinate phosphoribosyltransferase (Naprt1), sensitizing to NAD+ depletion via concomitant nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) inhibition. NAD+ depletion activated the intracellular energy sensor AMPK, triggered autophagy, and resulted in cytotoxicity. Thus, we identify NAD+ depletion as a metabolic susceptibility of IDH1 mutant cancers.