PNAS：肠道菌群研究的“大革命”

现在，哈佛大学的一个团队，利用该研究所专有的人体器官芯片技术，在一个人体肠道芯片上设计了一个人体肠道炎症和细菌过度生长的模型。这一研究进展，发表在最近的美国国家科学院院报（PNAS）上，首次可让科学家们分析正常的肠道微生物和病原菌如何引发免疫反应，并在一个概括人类肠道生理学的可控模型中探讨IBD的发病机制。

　　

生物通报道：据估计，多达100万的美国人患有炎症性肠病（IBD），如溃疡性结肠炎和克罗恩病，会导致轻微到严重的症状，最好的情况是治愈，但在最坏的情况下，可能导致危及生命的并发症。异常的免疫反应主要是引发这些疾病与肠道菌群问题的原因，但是，肠上皮细胞、免疫成分和肠道的节奏性蠕动，也会导致和加剧这些症状。但直到现在，科学家们一直很难开发新的疗法用于治疗IBD，因为他们无法在实验室内复制人类的肠道微环境。延伸阅读：肠道菌平衡可延缓衰老相关疾病。

现在，哈佛大学Wyss生物启发工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering）的一个团队，在Wyss研究所创始主任Donald Ingber博士，和Wyss核心成员James Collins博士的带领下，利用该研究所专有的人体器官芯片技术，在一个人体肠道芯片上设计了一个人体肠道炎症和细菌过度生长的模型。这一研究进展，发表在最近的美国国家科学院院报（PNAS）上，首次可让科学家们分析正常的肠道微生物和病原菌如何引发免疫反应，并在一个概括人类肠道生理学的可控模型中探讨IBD的发病机制。

本文第一作者Hyun Jung Kim博士说：“肠道慢性炎症被认为是由肠道微生物、肠上皮细胞和免疫系统之间异常的相互作用引起的，但到目前为止，要确定这些因素如何引起肠内疾病的发展，还是不可能的。”他谈到了传统的细菌过度生长和肠道炎症体外模型和动物模型的局限性。

然而，人类肠道芯片技术，提供了一个理想的微环境，在一个小规模的、可控的体外平台上模拟人体肠道的自然条件。在2012年，Wyss研究所首次发明了人类肠道芯片。由一个清晰的柔性聚合物制成，大约是电脑记忆棒那么大，中空通道的微流体装置可模拟人体肠道的物理结构、微环境、蠕动样的运动波和流体流动。

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在PNAS发表的这项最新进展报告中，Wyss的研究团队发现，人类肠道芯片具有独特能力，可以将肠道细胞与来自正常肠道菌群的活细菌共同培养一段时间，最多两周的时间，可以为“我们胃肠道内蓬勃发展的微生物群落，如何有助于人类健康和疾病”，提供突破性的见解。

Ingber博士说：“微生物组的发现及其意义，代表着我们对人类健康的认识，发生了巨大的范式转变——在我们的体内和体表居住着大量微生物，比我们自己的细胞还要多。到目前为止，使用传统的培养方法和更复杂的细胞器培养，所进行的微生物研究不能超过一天或两天的时间。用人类肠道芯片，我们不仅可以使正常肠道菌群的培养时间延长，而且还可以分析病原体、免疫细胞、血管和淋巴管内皮细胞，以及模拟特定疾病，对于了解肠道复杂的病理生理反应的贡献。”

Collins说：“关于IBD以及抗生素如何影响微生物组，我们还有很多需要了解的地方。这项技术可以让我们以一种孤立的、可控的方式，研究微生物组的复杂性，以及不同微生物种类在健康和疾病中发挥的作用。因此，它是一个非常有价值的平台。”

这一技术进展，使得我们对人类肠道的内部运作以及它的免疫反应，有了新的发现。研究人员发现，有四个可刺激炎症的小蛋白（称为细胞因子），一前一后地发挥作用，触发可损害和刺激肠道的炎症性免疫反应。这一研究结果，通过同时“阻断”这些细胞因子蛋白，为治疗炎症性肠病提供了一条新的治疗途径。

Wyss研究团队还研究了肠道的流体流动和波浪样蠕动运动，在维持肠道微生物的动态平衡中所起的作用，他们发现，缺乏蠕动运动，可以导致细菌的猖獗增生，完全不依赖流体流动的变化。这可以帮助解释“为什么一些IBD和其他疾病患者，会出现细菌过度生长”，例如，患者出现肠梗阻，这是一种综合征，可发生于肠道手术后身体恢复正常蠕动运动能力被长时间延迟的时候。

Wyss研究团队认为，人类肠道芯片培养人类肠道细胞和微生物组的能力，也为精密医学领域带来了希望，在肠道芯片中，患者自身的细胞和肠道菌群可以在一天内培养出来，用于测试不同的治疗方法，并确定一种个性化的治疗策略。

Ingber说：“以前，微生物组及其在人体健康中的作用，主要是通过研究它们的基因表达而被确定的，但是现在，通过体外进行“微生物组、人类肠道细胞和人类免疫组分如何相互作用”相关的人体试验，我们希望对这一病理生理学机制获得一个更深刻的理解，从而促进开发新的和更有效的治疗方法。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Contributions of microbiome and mechanical deformation to intestinal bacterial overgrowth and inflammation in a human gut-on-a-chip
Abstract: A human gut-on-a-chip microdevice was used to coculture multiple commensal microbes in contact with living human intestinal epithelial cells for more than a week in vitro and to analyze how gut microbiome, inflammatory cells, and peristalsis-associated mechanical deformations independently contribute to intestinal bacterial overgrowth and inflammation. This in vitro model replicated results from past animal and human studies, including demonstration that probiotic and antibiotic therapies can suppress villus injury induced by pathogenic bacteria. By ceasing peristalsis-like motions while maintaining luminal flow, lack of epithelial deformation was shown to trigger bacterial overgrowth similar to that observed in patients with ileus and inflammatory bowel disease. Analysis of intestinal inflammation on-chip revealed that immune cells and lipopolysaccharide endotoxin together stimulate epithelial cells to produce four proinflammatory cytokines (IL-8, IL-6, IL-1β, and TNF-α) that are necessary and sufficient to induce villus injury and compromise intestinal barrier function. Thus, this human gut-on-a-chip can be used to analyze contributions of microbiome to intestinal pathophysiology and dissect disease mechanisms in a controlled manner that is not possible using existing in vitro systems or animal models.